Medicația psihostimulantă în tratamentul pacienților cu cancer: ce ne spun studiile clinice?

Oboseala legată de cancer (cancer-related fatigue, CRF) reprezintă unul dintre cele mai frecvente și invalidante simptome întâlnite la pacienții oncologici, manifestându-se atât în timpul tratamentului activ, cât și în fazele de supraviețuire sau de îngrijire paliativă.

Prevalențele raportate variază între 60% și 85%, fiind mai ridicate în stadiile avansate ale bolii și pe durata terapiilor active [1–6].

Spre deosebire de oboseala fiziologică, CRF este disproporționată în raport cu nivelul de activitate, nu se ameliorează semnificativ prin odihnă și afectează profund calitatea vieții, capacitatea funcțională și aderența la tratamentele oncologice [2, 7].

În paralel cu oboseala, pacienții cu cancer avansat prezintă frecvent comorbidități neuropsihiatrice semnificative: depresia afectează 20–40% dintre pacienți, somnolența indusă de opioide este aproape universală la cei aflați sub analgezice puternice, iar tulburările cognitive („chemobrain") și delirul hipoactiv sunt extrem de frecvente în stadiile terminale [3, 4, 6, 8].

Aceste simptome se suprapun adesea și se potențează reciproc, creând un tablou clinic complex care necesită abordări terapeutice multidimensionale.

În acest context, medicația psihostimulantă (în principal metilfenidatul, dar și modafinilul, armodafinilul, dexamfetamina și alte substanțe stimulante) a fost explorată ca potențială abordare farmacologică pentru ameliorarea oboselii, depresiei, somnolenței induse de opioide și a disfuncțiilor cognitive în oncologie.

Rezultatele acumulate sunt însă mixte: efectele sunt în general modeste la nivel populațional, dar există subgrupuri de pacienți care pot beneficia semnificativ de această clasă terapeutică [3, 4, 6–8].

Prezentul articol organizează datele disponibile pe studii individuale și documente de ghid, astfel încât cititorul să poată urmări evoluția cronologică a dovezilor privind utilizarea psihostimulantelor la pacienții cu cancer. Pentru fiecare studiu sau ghid sunt prezentate referințele bibliografice, iar în text sunt explicate în detaliu designul, rezultatele și implicațiile clinice.

Revizuiri sistematice și meta-analize

Utilizările paliative ale metilfenidatului la pacienții cu cancer

Această revizuire clasică a sintetizat utilizările paliative ale metilfenidatului pe baza a 49 de publicații identificate în Medline, reprezentând una dintre primele încercări sistematice de a evalua rolul acestui psihostimulant dincolo de indicația sa primară în tulburarea hiperkinetică cu deficit de atenție (ADHD). Autorii au identificat patru domenii principale de utilizare în practica oncologică [6]:

• ameliorarea somnolenței induse de opioide, permițând menținerea dozelor analgezice adecvate fără sedare excesivă;
• potențarea efectului analgezic al opioidelor, cu posibilitatea reducerii dozelor totale necesare;
• tratarea depresiei în boala avansată, cu avantajul unui debut rapid al acțiunii comparativ cu antidepresivele convenționale;
• îmbunătățirea funcției cognitive la pacienții cu încetinire psihomotorie sau tulburări de concentrare.

Rozans și colaboratorii au concluzionat că literatura existentă susține utilizările paliative ale metilfenidatului, deși majoritatea datelor proveneau din serii de cazuri și studii necontrolate.

Ei au subliniat necesitatea urgentă a unor studii randomizate controlate pentru a defini mai clar rolul metilfenidatului în managementul simptomelor la sfârșitul vieții [6].

Psihostimulantele în oboseala legată de cancer: perspectiva JNCCN

Breitbart și Alici au publicat o revizuire comprehensivă a dovezilor privind psihostimulantele în CRF, oferind o perspectivă clinică nuanțată asupra acestei clase terapeutice. Autorii au evidențiat câteva principii fundamentale [3, 9]:

CRF rămâne frecvent subdiagnosticată și subtratată în practica clinică, în ciuda impactului său major asupra calității vieții. Intervențiile non-farmacologice – în special exercițiul fizic adaptat și intervențiile psihosociale – reprezintă fundamentul tratamentului și ar trebui implementate înaintea oricărei abordări medicamentoase.

Din punct de vedere farmacologic, metilfenidatul este cel mai studiat psihostimulant în CRF și pare „eficient și bine tolerat" în studii de dimensiuni mici, deși studiile randomizate controlate (RCT) de dimensiuni mai mari au arătat rezultate mixte.

Modafinilul, un agent promotor al stării de veghe cu un mecanism de acțiune distinct, prezintă un profil de siguranță favorabil, iar câteva RCT-uri sugerează beneficii la pacienții cu oboseală severă, deși rezultatele sunt negative sau neutre la nivel populațional [10–12].

Un aspect metodologic crucial subliniat de autori este efectul placebo considerabil observat în aproape toate RCT-urile cu psihostimulante în CRF, ceea ce complică semnificativ demonstrarea unui beneficiu terapeutic real.

Această observație a devenit un laitmotiv al cercetării ulterioare și subliniază importanța unor studii cu design riguros și putere statistică adecvată [3].

Meta-analiză sistematică: psihostimulantele în managementul CRF

Această meta-analiză, una dintre cele mai citate în domeniu, a inclus RCT-uri cu metilfenidat, modafinil și dexamfetamină, precum și studii n-of-1 și trialuri deschise de dimensiuni mici. Concluziile principale au fost [7, 13, 14]:

• există dovezi preliminare că psihostimulantele pot reduce CRF, dar numărul absolut de pacienți incluși în studiile de calitate metodologică înaltă rămâne limitat;
• dimensiunea efectului global este mică spre moderată;
• rezultatele sunt marcate de heterogenitate semnificativă: unele studii arată beneficii clare, în timp ce altele nu demonstrează diferențe față de placebo;
• efectul pare mai pronunțat la pacienții cu oboseală severă la momentul inițial și la cei cu boală mai avansată.

Autorii au atras atenția că, în ciuda entuziasmului clinic, baza de dovezi rămânea fragilă și că psihostimulantele ar trebui considerate opțiuni de linia a doua sau a treia, după optimizarea tratamentelor non-farmacologice și corectarea cauzelor reversibile de oboseală [7, 14].

Tratamentul farmacologic al CRF: meta-analiză JNCI

Această meta-analiză publicată în Journal of the National Cancer Institute a evaluat toate clasele de medicamente testate în CRF, nu doar psihostimulantele, oferind astfel o perspectivă comparativă valoroasă. Au fost identificate 27 de trialuri clinice (6746 de participanți), cu un efect global mic al tratamentelor farmacologice asupra CRF [18].

Pentru metilfenidat, meta-analiza a două studii (n=264) a demonstrat o superioritate modestă față de placebo (diferență medie standardizată [SMD] −0,30; interval de încredere [IC] 95% −0,54 la −0,05), sugerând un efect de dimensiune mică, dar probabil real din punct de vedere clinic.

Agenții hematopoietici (de exemplu, darbepoetina) au avut efecte mai consistente la pacienții anemici, dar cu riscuri cunoscute (evenimente tromboembolice și alte complicații). Antidepresivele precum paroxetina și progestativele nu au demonstrat beneficii semnificative asupra CRF [18].

Efectul metilfenidatului în CRF: meta-analiză PLoS ONE

Gong și colaboratorii au analizat cinci RCT-uri (498 pacienți) cu metilfenidat în CRF, folosind două instrumente principale de evaluare: subscala FACT-F (Functional Assessment of Cancer Therapy – Fatigue) și Brief Fatigue Inventory (BFI) [17, 19]. Rezultatele au arătat că:

• pentru studiile care au folosit FACT-F, diferența medie a fost de aproximativ −3,1 puncte în favoarea metilfenidatului, efect statistic semnificativ, dar de dimensiune mică;
• pentru studiile cu BFI, nu s-a observat un efect semnificativ;
• tratamentele de durată mai lungă (≥8 săptămâni) au părut să ofere beneficii ceva mai mari decât intervențiile de durată foarte scurtă.

Autorii au subliniat prezența unui efect placebo important, dar au concluzionat că metilfenidatul are un efect terapeutic modest, dar real asupra CRF, în special dacă este administrat pentru o perioadă suficientă și la pacienți cu oboseală mai severă [17].

Eficacitatea și siguranța metilfenidatului și ginsengului: meta-analiză în rețea

Li și colaboratorii au combinat datele din 8 studii cu metilfenidat și 5 studii cu ginseng într-o meta-analiză în rețea, permițând comparații indirecte între intervențiile evaluate [20–22]. Rezultatele principale au fost:

• metilfenidat: SMD 0,18 (IC 95% −0,00 la 0,35; P=0,05) – efect mic, la limita semnificației statistice;
  
• ginseng: SMD 0,32 (IC 95% 0,17–0,46; P<0,0001) – efect mic spre moderat, mai robust statistic;
  
• ordinea eficacității estimate: ginseng > metilfenidat > placebo;
  
• insomnia și greața au fost mai puțin frecvente cu ginseng decât cu metilfenidat [20, 21, 23].

Această lucrare plasează psihostimulantele într-un context comparativ valoros: metilfenidatul este eficient, dar există și opțiuni naturale (ginseng) care pot fi cel puțin la fel de eficiente și cu un profil mai favorabil de siguranță.

Autorii subliniază totuși necesitatea unor studii comparative directe (head-to-head) cu protocoale standardizate [20, 21].

Studii randomizate controlate cu metilfenidat

Studiul de fază III NCCTG N05C7 privind metilfenidatul cu eliberare prelungită în tratamentul oboselii legate de cancer (CRF)

Acesta este unul dintre cele mai importante RCT-uri de fază III care au evaluat metilfenidatul cu eliberare prelungită în CRF. Pacienții cu diverse tipuri de cancer au fost randomizați să primească fie metilfenidat (titrat până la 54 mg/zi), fie placebo, timp de 4 săptămâni [17, 24].

Deși oboseala s-a ameliorat în ambele grupuri pe parcursul studiului, nu s-a observat o diferență semnificativă în scorurile de oboseală între brațul metilfenidat și brațul placebo. Acest studiu a fost frecvent citat ca dovadă că, la nivel de populație oncologică eterogenă, metilfenidatul nu are un efect puternic asupra CRF, mai ales în prezența unui efect placebo substanțial [17, 24].

Studiul crossover la paciente cu cancer mamar

Studiul lui Escalante și colaboratorii a evaluat metilfenidatul cu eliberare prelungită (18 mg/zi) la 38 de paciente cu cancer mamar, toate aflate sub tratament activ și cu scor BFI ≥4.

Designul crossover a permis ca fiecare pacientă să primească atât metilfenidat, cât și placebo, câte 2 săptămâni fiecare [25, 26]. Rezultatele au arătat că:

• nu a existat o ameliorare semnificativă a celui mai sever nivel de oboseală sau a altor simptome între fazele cu metilfenidat și placebo;
  
• totuși, la testele neuropsihologice, metilfenidatul a îmbunătățit viteza de procesare (WAIS Digit Symbol), învățarea și memoria verbală (Hopkins Verbal Learning Test) și anumite aspecte ale atenției;
  
• pacientele tratate cu metilfenidat au lucrat mai multe ore și au lipsit mai puțin de la serviciu din motive de sănătate;
  
• la finalul studiului, 64% au raportat subiectiv că metilfenidatul le-a îmbunătățit oboseala și 58% au dorit să continue tratamentul, în ciuda absenței unui efect obiectiv clar asupra scorurilor de oboseală [25, 26].

Acest studiu ilustrează tensiunea dintre rezultatele obiective (scoruri de oboseală) și percepția subiectivă a pacientelor, sugerând că psihostimulantele pot avea beneficii funcționale și cognitive dincolo de reducerea strictă a scorurilor de CRF.

Studiul clinic randomizat metilfenidat vs. placebo pentru tratamentul oboelii la pacienții cu cancer în stadiu avanat

Centeno și colaboratorii au realizat un RCT dublu-orb, placebo-controlat, la pacienți cu cancer avansat și oboseală moderată–severă, pentru a evalua eficacitatea metilfenidatului în primele 6 zile de tratament.

Pacienții au primit doze de 10 mg dimineața și 5 mg la prânz/seară (maximum 25 mg/zi), iar oboseala a fost măsurată cu ESAS (Edmonton Symptom Assessment System) și FACT-F [27, 28].

Deși atât grupul metilfenidat, cât și grupul placebo au prezentat ameliorări semnificative ale oboselii după 3 zile, diferența între grupuri a fost nesemnificativă statistic (p=0,52).

Rezultatele au fost concordante între ESAS și FACT-F, inclusiv în subgrupul cu oboseală severă. Efectele adverse ale metilfenidatului au fost rare și ușoare [27, 28].

Mesajul central al acestui trial este că, într-un interval scurt (6 zile) și într-o populație cu cancer avansat, metilfenidatul nu depășește efectul placebo în reducerea CRF, deși oboseala se ameliorează clinic în ambele grupuri.

Trial randomizat controlat (RCT) dublu-orb și multi-centru: metilfenidat vs. placebo pentru tratamentul oboelii la pacienții cu cancer în stadiu avanat

Acesta este cel mai recent și probabil cel mai riguros RCT privind metilfenidatul în CRF la pacienți cu cancer avansat, desfășurat în cadrul serviciilor de îngrijire paliativă din Regatul Unit [29–32]. Designul studiului a inclus:

• pacienți cu cancer incurabil avansat și oboseală >3/10;
• randomizare la metilfenidat (5 mg de două ori pe zi, titrat până la maximum 20 mg de trei ori pe zi) sau placebo, timp de 6±2 săptămâni;
• obiectiv primar: diferența scorului FACIT-F la 6 săptămâni.

Rezultat: deși scorurile FACIT-F s-au ameliorat în ambele grupuri, nu a existat o diferență semnificativă la 6 săptămâni între metilfenidat și placebo, iar diferențele la alte puncte temporale nu au atins pragul de relevanță clinică minimă (MCID – minimal clinically important difference).

Nu s-au observat îmbunătățiri semnificative în majoritatea domeniilor de calitate a vieții sau simptome, cu excepția unei reduceri modeste a scorurilor de depresie în grupul metilfenidat [1, 29–31].

Studiul reafirmă două concluzii esențiale:(1) metilfenidatul este sigur și bine tolerat la pacienți fragili cu cancer avansat;(2) la nivel de populație, nu este superior placebo pentru tratamentul CRF.

Un editorial asociat, intitulat sugestiv „Putting methylphenidate for cancer-related fatigue to rest?", argumentează că acest trial, coroborat cu studiile anterioare, sugerează că rolul metilfenidatului în CRF ar trebui reconsiderat, rămânând poate rezervat unor subgrupuri specifice [1, 30].

Efectul metilfenidatului asupra oboselii la pacienții cu cance în stadiu avansat - Trialurile n-of-1 agregate: Mitchell și colaboratorii

Mitchell și colaboratorii au folosit o metodă inovatoare – serii de trialuri n-of-1 – la pacienți cu cancer în stadiu terminal și oboseală severă. Fiecare pacient a primit metilfenidat 5 mg de două ori pe zi timp de 3 zile, apoi placebo 3 zile, în ordine randomizată, cu până la 3 cicluri complete [33].

La nivel agregat, metilfenidatul nu a îmbunătățit oboseala comparativ cu placebo (diferența medie 3,2; IC 95% −2,0 la 9,0). Totuși, 8 pacienți au avut o ameliorare importantă sub metilfenidat, în timp ce 1 pacient a avut o înrăutățire notabilă [33].

Acest studiu ilustrează foarte bine realitatea clinică: la nivel populațional, efectul este mic sau absent, dar există pacienți individuali la care metilfenidatul poate oferi un beneficiu substanțial. Designul n-of-1 permite identificarea acestor „respondenți" și justifică trialuri terapeutice scurte și monitorizate la pacienți selectați.

Studii observaționale și date din practica clinică reală

Factorii asociați cu răspunsul la metilfenidat la pacienții cu cancer în stadiu avansat

Yennurajalingam și colaboratorii au analizat retrospectiv 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu metilfenidat pentru CRF în cadrul a două trialuri controlate. Aproximativ 61% au fost considerați respondenți (ameliorare ≥7 puncte la FACT-F) [15]. Concluziile cheie au fost:

• oboseala inițială mai severă a fost puternic asociată cu probabilitatea de răspuns la metilfenidat;
• intensitatea inițială a depresiei, anxietății, somnolenței sau doza de opioide nu s-au asociat cu răspunsul terapeutic;
• ameliorarea în prima zi de tratament a prezis bine ameliorarea la ziua 8 (sensibilitate 0,84, specificitate 0,60) [15].

Acest studiu susține abordarea practică a unui trial terapeutic scurt cu metilfenidat: dacă în câteva zile nu se observă o ameliorare clară a oboselii, șansele de beneficiu pe termen mai lung sunt reduse și tratamentul poate fi întrerupt cu riscuri minime.

Metilfenidatul în cancerul pancreatic avansat

Jiang și colaboratorii au efectuat un studiu retrospectiv la 71 de pacienți cu cancer pancreatic metastatic (stadiul IV) și oboseală de grad ≥2 conform criteriilor CTCAE, tratați cu metilfenidat (de obicei 5 mg dimineața, uneori crescut la 10 mg) [16, 34–36]. După 4 săptămâni de tratament:

• 55% au avut o ameliorare a oboselii cu un grad;
• 8% au avut ameliorare cu două grade;
• la 23% oboseala s-a remis complet;
• 14% nu au beneficiat de tratament.

Au fost observate și ameliorări importante ale depresiei (≈39%), apetitului (≈52%) și funcționalității zilnice, precum și posibilitatea de a menține intensitatea chimioterapiei (≈72%). Reacțiile adverse severe (grad 3–4) au fost rare (≈10%), în principal insomnie, neliniște, palpitații și anorexie, deși este dificil de separat efectele chimioterapiei și ale bolii de cele ale medicației [16, 34–36].

Acest studiu sugerează că, în anumite tipuri de cancer cu CRF extrem de severă (cum este cancerul pancreatic avansat), metilfenidatul poate avea un impact clinic semnificativ, chiar la doze relativ mici, cu un profil de siguranță acceptabil.

Metilfenidatul pentru tratamentul oboselii în îngrijirea paliativă - Un studiu retrospectiv de cohortă

Într-un studiu de tip „real-world" din Suedia, au fost analizate dosarele a 2.419 pacienți internați într-o unitate de îngrijire paliativă; 112 primiseră metilfenidat pentru CRF [37]. Rezultatele au arătat că:

• tratamentul a fost evaluat ca eficient în 46% dintre cazuri;
• 23% au avut reacții adverse (în principal anxietate, palpitații, insomnie), în general de intensitate ușoară–moderată;
• pacienții la care tratamentul a fost început în ultimele 4 săptămâni de viață au avut șanse semnificativ mai mici de răspuns (odds ratio ajustat 0,24) [37].

Studiul confirmă impresia clinică: metilfenidatul poate fi util pentru aproape jumătate dintre pacienții paliativi cu CRF, dar beneficiul este mai probabil dacă tratamentul este inițiat cu cel puțin câteva săptămâni înainte de deces și în absența unei fragilități extreme.

Metilfenidatul în depresia asociată cancerului

Studiul de fază II Homsi și colaboratorii

Homsi și colaboratorii au evaluat efectul metilfenidatului asupra depresiei la pacienți cu cancer avansat într-un studiu deschis de fază II [38]:

• 41 de pacienți au fost incluși, 30 au finalizat studiul;
• doza inițială a fost de 5 mg la 8:00 și 12:00, cu titrare la nevoie;
• 21 din 30 au răspuns la 10 mg/zi până în ziua 3, restul au răspuns la 20 mg/zi până în ziua 5;
• 29 din 30 au menținut răspunsul până în ziua 7.

Pe lângă ameliorarea depresiei (evaluată printr-o întrebare simplă „Sunteți deprimat?"), s-au observat îmbunătățiri ale anorexiei, oboselii, concentrării și sedării. Reacțiile adverse au fost tolerabile, fără întreruperi majore ale tratamentului.

Rezultatele au dus la utilizarea pe scară mai largă a metilfenidatului ca antidepresiv cu acțiune rapidă în îngrijirea paliativă, mai ales acolo unde timpul de înjumătățire al antidepresivelor clasice este prea lung pentru a oferi beneficii în timpul de viață rămas [38].

Metilfenidatul ca adjuvant la SSRI: studiul Sullivan și colaboratorii

Acest trial a testat dacă adăugarea metilfenidatului la tratamentul antidepresiv standard (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei – ISRS) îmbunătățește rata de remisiune a depresiei la pacienți cu cancer avansat în hospice sau îngrijire paliativă [8, 39, 40]:

• 28 de pacienți au fost randomizați (13 metilfenidat, 15 placebo), durata tratamentului fiind de 18 zile;
• remisiunea depresiei (definită ca reducere ≥50% a scorului MADRS) a fost atinsă la 85% în grupul metilfenidat versus 60% în grupul placebo;
• diferența a fost nesemnificativă statistic (p=0,22) din cauza numărului mic de participanți;
• pacienții din grupul metilfenidat păreau mai puțin predispuși la recădere a depresiei pe parcursul studiului;
• profilul de siguranță a fost bun, fără creștere remarcabilă a evenimentelor adverse [8, 39].

Studiul sugerează un posibil beneficiu suplimentar al metilfenidatului în depresia refractară la pacienții cu cancer avansat, dar subliniază totodată dificultatea derulării trialurilor robuste în populații cu speranță de viață limitată.

Metilfenidatul în tulburările cognitive și delirul hipoactiv

Gagnon și colaboratorii au studiat 14 pacienți cu cancer avansat și delir hipoactiv (manifestat prin somnolență, încetinire psihomotorie, tulburări de scris/desen și atenție redusă), care au primit metilfenidat [41]. Rezultatele au fost remarcabile:

• scorul MMSE (Mini-Mental State Examination) mediu a crescut de la 21 la 27 după prima doză și la 28 după atingerea dozei stabile;
• toți pacienții au prezentat creșterea stării de vigilență, reducerea încetinirii psihomotorii și ameliorarea funcțiilor cotidiene;
• efectul a apărut în interval de ore până la 1–2 zile și s-a menținut până cu câteva zile înainte de deces la majoritatea pacienților [41].

Autorii au propus ipoteza că metilfenidatul corectează un dezechilibru dopaminergic în sistemul limbic și cortexul prefrontal, conducând la restabilirea funcțiilor cognitive și praxice. 

Deși este un studiu mic și necontrolat, impactul clinic asupra acestor pacienți a fost impresionant, sugerând un rol potențial al psihostimulantelor în delirul hipoactiv selectat cu atenție [41].

Studii randomizate controlate cu Modafinil

Studiul Modafinil de fază III Jean-Pierre și colaboratorii

Acest trial multicentric de fază III a evaluat modafinilul (200 mg/zi) la 877 de pacienți oncologici aflați la începutul chimioterapiei. Pacienții cu oboseală au fost randomizați la modafinil sau placebo, iar oboseala a fost evaluată prin scala numerică (NRS 0–10) și subscale specifice de oboseală [10, 11].

La nivel de populație globală, modafinilul nu a îmbunătățit semnificativ oboseala comparativ cu placebo. Totuși, analiza de subgrup a arătat că pacienții cu oboseală severă la momentul inițial (≥7/10) au avut un beneficiu semnificativ de la modafinil, în timp ce pacienții cu oboseală ușoară–moderată nu au beneficiat [10, 11, 42].

Acest tipar – efect pronunțat doar la pacienții cu oboseală severă – este remarcabil de similar cu ceea ce s-a observat pentru metilfenidat și întărește ideea că psihostimulantele trebuie orientate către pacienții cu CRF severă.

Modafinilul în cancerul pulmonar: studiul Spiegel și colaboratorii

În acest trial, 208 pacienți cu cancer pulmonar non-microcelular local avansat sau metastatic, cu scor de oboseală ≥5/10, au fost randomizați la modafinil sau placebo (100 mg/zi timp de 14 zile, apoi 200 mg/zi pentru alte 14 zile) [12, 43]. Rezultatele au arătat că:

• schimbarea medie a scorului FACIT-Fatigue la 28 de zile a fost similară între modafinil (≈5,3 puncte) și placebo (≈5,1 puncte), fără diferențe semnificative statistic;
• nici analizele de doză-răspuns sau cele privind satisfacția pacientului nu au arătat beneficii clare;
• profilul de siguranță a fost, din nou, favorabil [12, 43].

Astfel, și pentru modafinil, cele mai mari trialuri în populații neselectate nu demonstrează un beneficiu clar asupra CRF.

Ghiduri de practică medicală

Ghidul NCCN pentru oboseala legată de cancer (CRF)

Ghidul NCCN (National Comprehensive Cancer Network) pentru CRF reprezintă una dintre cele mai influente sinteze ale dovezilor și recomandărilor practice. Principalele mesaje legate de psihostimulante sunt [2, 3]:

• evaluarea sistematică a CRF și excluderea cauzelor reversibile (anemie, infecții, tulburări endocrine, medicații sedative etc.) sunt obligatorii înainte de inițierea oricărui tratament farmacologic;
• intervențiile non-farmacologice (exercițiu adaptat, terapie cognitiv-comportamentală, optimizarea somnului) sunt prima linie de tratament;
• metilfenidatul a fost evaluat în mai multe studii cu rezultate mixte, iar modafinilul în câteva trialuri cu efecte limitate;
• ghidul recomandă ca metilfenidatul și modafinilul să poată fi luate în considerare „cu prudență" la pacienți selectați cu CRF severă, după ce alte abordări au fost încercate sau nu sunt fezabile;
• se subliniază necesitatea monitorizării atente a efectelor adverse, în special cardiovasculare și neuropsihice [2, 7, 43].

Ghiduri ulterioare și editoriale recente au devenit și mai prudente. Chin-Yee și colaboratorii (2024), într-un editorial publicat în Journal of Clinical Oncology, sugerează că, în lumina RCT-urilor mari negative (Stone 2024 pentru metilfenidat, trialurile mari cu modafinil), rolul psihostimulantelor în CRF ar trebui restrâns la subgrupuri bine selectate și la trialuri terapeutice scurte, cu reevaluare rapidă [1, 30, 42].

Ghidul PDQ al National Cancer Institute (Institutul Național pentru Cancer)

Ghidul PDQ (Physician Data Query) al NCI pentru oboseala legată de cancer oferă o sinteză neutră și bazată strict pe dovezi a intervențiilor posibile. În ceea ce privește psihostimulantele, PDQ notează că [44]:

• atât metilfenidatul, cât și modafinilul și armodafinilul au fost evaluate în RCT-uri, dar nu au demonstrat în mod consistent un efect semnificativ asupra CRF;
• unele studii au identificat beneficii în subgrupuri (de exemplu, pacienți cu oboseală severă), dar rezultatele nu sunt suficient de robuste pentru recomandări ferme de utilizare de rutină;
• ghidul se aliniază cu NCCN în a recomanda psihostimulantele doar ca opțiuni de linia a doua sau a treia, la pacienți bine selectați, cu monitorizare atentă a riscurilor [2, 44].

Sinteză și concluzii

Privind ansamblul studiilor și al ghidurilor prezentate, se conturează câteva concluzii consistente privind locul medicației psihostimulante în tratamentul pacienților cu cancer.

Eficacitate globală modestă în oboseala legată de cancer

Meta-analizele și RCT-urile de dimensiuni mari (Moraska 2010, Centeno 2022, Stone 2024 pentru metilfenidat; Jean-Pierre 2010 și trialul în cancer pulmonar pentru modafinil) arată, în general, că psihostimulantele nu depășesc semnificativ placebo la nivel de populație neselectată, deși oboseala se ameliorează în timp în toate brațele de tratament [1, 10–12, 24, 27, 28, 31, 43].

Meta-analizele (Minton 2011; Gong 2014; Li 2023) evidențiază un efect de dimensiune mică spre moderată, mai clar în studiile de durată mai lungă și la pacienți cu oboseală severă la momentul inițial [7, 14, 17–19].

Subgrupuri cu probabilitate mai mare de răspuns

Datele disponibile sugerează că anumite subgrupuri de pacienți ar putea beneficia mai mult de psihostimulante:

• pacienții cu oboseală severă (NRS ≥7/10) par să beneficieze cel mai mult de modafinil sau metilfenidat (Jean-Pierre 2010; Yennurajalingam 2011) [10, 11, 15];
• pacienții cu cancer pancreatic avansat și CRF marcată au avut rate de răspuns impresionante la doze mici de metilfenidat (Jiang 2016) [16, 34–36];
• pacienții cu delir hipoactiv și încetinire cognitivă au demonstrat ameliorări dramatice ale funcției cognitive și vigilenței sub metilfenidat (Gagnon 2005) [41];
• pacienții cu depresie în context de cancer avansat pot beneficia de metilfenidat ca antidepresiv cu acțiune rapidă sau ca adjuvant la ISRS, deși RCT-urile controlate sunt de dimensiuni mici și cu rezultate mixte (Homsi 2001; Sullivan 2017) [38–40].

Beneficii dincolo de scorurile de oboseală

Chiar și când scorurile de CRF nu se îmbunătățesc semnificativ, unele studii arată beneficii în domenii conexe: atenție, viteză de procesare, memorie, capacitatea de a lucra și percepția subiectivă a stării generale (Escalante 2014; Gagnon 2005; studii de reabilitare cognitivă) [25, 26, 41, 45–47].

Aceste beneficii funcționale și cognitive pot fi clinic relevante chiar în absența unui efect obiectiv asupra oboselii.

Siguranță și profil de reacții adverse

În majoritatea studiilor, psihostimulantele sunt bine tolerate, cu reacții adverse tipice: insomnie, anxietate/agitație, scăderea apetitului, greață, palpitații și creșteri ușoare ale tensiunii arteriale. Evenimentele adverse severe sau întreruperile definitive ale tratamentului sunt rare [3, 8, 16, 26, 37, 48].

Există totuși contraindicații relative importante: boli cardiovasculare semnificative, antecedente de psihoză sau tulburare bipolară severă, delir hiperactiv sau demență avansată, istoric de abuz de substanțe [3, 8, 37, 48].

Recomandările ghidurilor de practică clinică

NCCN și NCI PDQ recomandă psihostimulantele numai după:

1. evaluare atentă;
2. excluderea cauzelor reversibile;
3. aplicarea intervențiilor non-farmacologice

Această recomandare se aplică doar la pacienții cu CRF severă sau cu nevoi specifice (de exemplu, menținerea capacității de a lucra, ameliorarea delirului hipoactiv) [2, 43, 44].

Concluzie

Psihostimulantele reprezintă un instrument util, dar limitat în arsenalul terapeutic pentru pacienții cu cancer. Ele nu sunt „soluția magică" pentru oboseala oncologică, dar pot fi de un real ajutor pentru un subset de pacienți atent selectați, mai ales atunci când sunt utilizate judicios, pe termen scurt și în cadrul unei strategii integrate de îngrijire.

Cercetările viitoare ar trebui să se concentreze pe identificarea biomarkerilor predictivi ai răspunsului și pe dezvoltarea unor algoritmi decizionali personalizați care să permită optimizarea selecției pacienților care ar putea beneficia cel mai mult de această clasă terapeutică.

Abonați-vă la 💌 newsletter!

Selectați 💖 About ADHD România VIP (29 RON / lună) pentru susținere constantă! Pentru abonare, introduceți adresa dvs. de e-mail mai jos și faceți clic pe butonul Abonare. În fereastra afișată, selectați al doilea pachet dacă doriți să susțineți.

Abonare

Email sent! Check your inbox to complete your signup.

Nu vă vom bombarda cu spam. Vă puteți dezabona oricând prin sistemul securizat Stripe. Acest mesaj este afișat doar vizitatorilor neautentificați și va dispărea odată cu abonarea și autentificarea în contul de abonat.