Topriceanu, C. C., Moon, J. C., Captur, G., & Perera, B. (2022). The use of attention-deficit hyperactivity disorder medications in cardiac disease. Frontiers in Neuroscience, 16, 1020961. https://doi.org/10.3389/fnins.2022.1020961
Este posibil să existe erori și neconcordanțe în această traducere în ceea ce privește terminologia medicală și generală. Opiniile expuse de către acest articol NU îmi aparțin în mod necesar. Este posibil să existe prezent limbajul patologizant, datorită contextului medical.
Autori: Constantin-Cristian Topriceanu1,2,3,4,5* James C. Moon, James C. Moon2,4 Gabriella Captur, Gabriella Captur2,3,6† Bhathika Perera1†
1Barnet, Enfield and Haringey Mental Health Trust, Londra, Regatul Unit
2UCL Institute of Cardiovascular Science, University College London, Londra, Londra, Regatul Unit
3UCL MRC Unit for Lifelong Health and Ageing, University College London, Londra, Regatul Unit
4Cardiac MRI Unit, Barts Heart Centre, Londra, Regatul Unit
5Centre for Inherited Cardiovascular Diseases, Great Ormond Street Hospital, Londra, Regatul Unit
6Departamentul de cardiologie, Centrul pentru afecțiuni ereditare ale mușchiului cardiac, The Royal Free Hospital, Londra, Regatul Unit
Abstract
Tulburarea de deficit de atenție cu hiperactivitate (ADHD) este o tulburare neurodezvoltativă cu debut de obicei în copilărie, caracterizată prin neatenție, impulsivitate și hiperactivitate, provocând o deteriorare funcțională. ADHD netratat sau întârzierea tratamentului este asociată cu rezultate adverse și calitate scăzută a vieții. Deși strategiile conservatoare de management, cum ar fi intervențiile comportamentale și psihologice, sunt importante, tratamentul farmacologic are o bază solidă de dovezi cu rezultate îmbunătățite.
Medicamentele pentru ADHD sunt împărțite în general în stimulante și non-stimulante. Medicamentele stimulante sunt, în general, mai eficace decât non-stimulantele. Siguranța cardiovasculară a medicamentelor pentru ADHD a fost un subiect de dezbatere de decenii.
Ghidurile de tratament sfătuiesc o considerare atentă a riscurilor și beneficiilor la persoanele cu boli cardiovasculare, cum ar fi boala cardiacă congenitală sau cardiomiopatia. Deși stimulantele pot crește tensiunea arterială sistemică și ritmul cardiac, nu s-au găsit asocieri semnificative între utilizarea lor și evenimentele cardiovasculare grave. Preocupările privind efectele QT și riscurile asociate de moarte subită cardiacă descurajează clinicienii să inițieze medicamentele necesare pentru ADHD la pacienții cu boli de inimă.
Această abordare excesiv de precaută privează probabil indivizii cu risc scăzut de beneficiile semnificative asociate cu tratamentul oportun cu medicamente pentru ADHD. Această recenzie discută riscurile cardiovasculare raportate asociate cu medicamentele pentru ADHD, baza de dovezi pentru utilizarea lor sigură la persoanele cu boală cardiovasculară stabilită și evidențiază direcțiile viitoare de cercetare.
Introducere
Tulburarea de deficit de atenție cu hiperactivitate (ADHD) este o tulburare neurodezvoltativă (NDD) care afectează aproximativ 5% din populație (Polanczyk și Rohde, 2007). Diagnosticul ADHD include prezența simptomelor de bază ale neatenției și/sau hiperactivității/impulsivității. Simptomele se manifestă de la începutul copilăriei în toate cazurile și cauzează o deteriorare funcțională în funcționarea personală, socială, academică sau ocupațională (Asociația Americană de Psihiatrie, 2013).
Tratamentul ADHD este asociat cu îmbunătățiri în simptomele de bază ale ADHD, precum și o reducere a deteriorării funcționale în diferite domenii ale vieții. Deși psihoeducația și strategiile comportamentale joacă un rol vital în managementul ADHD, tratamentele farmacologice au o bază solidă de dovezi pentru eficacitatea lor (Brown și colab., 2018).
Se presupune că ADHD este asociat cu o scădere a dimensiunii și funcției cortexului prefrontal și a sistemului limbic (Arnsten, 2009). În plus, este caracterizat prin eliberarea scăzută de dopamină și norepinefrină în cortexul prefrontal (Del Campo și colab., 2011). Prin urmare, tratamentele farmacologice se concentrează pe corectarea acestor deficiențe neurochimice.
Acestea pot fi împărțite în general în stimulante (de exemplu, metilfenidat și dexamfetamină) și non-stimulante (de exemplu, atomoxetină, clonidină și guanfacină) (Pliszka, 2003).
Medicamentele pe bază de dexamfetamină și metilfenidat sunt inhibitori de recaptare ai norepinefrinei și dopaminei (NDRI) (Briars și Todd, 2016). Medicamentele pe bază de dexamfetamină au și acțiunea adăugată de a crește eliberarea de dopamină.
Atomoxetina este un inhibitor selectiv de recaptare a norepinefrinei (SNRI), totuși, aceasta crește și transmisia dopaminergică în cortexul prefrontal, deoarece recaptarea norepinefrinei este legată de inactivarea dopaminei (Fu și colab., 2022).
Clonidina și guanfacina sunt agoniști alfa-2 centrali care scad debitul simpatic din sistemul nervos central. În contextul ADHD, deși mecanismul lor nu este pe deplin înțeles, teoria cea mai populară este că acești agenți modulează receptorii alfa-2 post-sinaptici, ceea ce se traduce printr-o conectivitate îmbunătățită a cortexului prefrontal (Arnsten, 2010).
În general, medicamentele stimulante pentru ADHD sunt mai eficiente în reducerea simptomelor de bază ale ADHD și sunt asociate cu dimensiuni mai mari ale efectului în ceea ce privește rezultatele sociale și academice pozitive (Habel și colab., 2011; Franke și colab., 2018).
Începând din anii '90, au fost ridicate preocupări privind siguranța cardiovasculară (CV) a medicamentelor pentru ADHD (Gutgesell și colab., 1999). În consecință, la prima vizită la clinică, a devenit practică standard să se ia un istoric CV și, dacă este cazul, să se efectueze un examen CV, inclusiv un electrocardiogram (ECG) în repaus cu 12 derivații, urmat de măsurători ale ritmului cardiac (HR) și tensiunii arteriale (BP) la vizitele ulterioare (Brown și colab., 2018).
Opinia specialistului în cardiologie este adesea căutată înainte de a începe medicamentele pentru ADHD dacă există un istoric de boală CV (CVD), moarte cardiacă subită (SCD) într-un rudă de gradul întâi, sufluri cardiace la examinare, ritm cardiac sau tensiune arterială ridicată, sau caracteristici anormale ale ECG [de exemplu, un interval QT corectat lung (QTc)].
Deși multe diagnoze cardiovasculare nu sunt contraindicații pentru începerea medicamentelor pentru ADHD (de exemplu, stenoza sau regurgitarea valvulară, defectele septale atriale sau ventriculare etc.), managementul în contextul unei boli cardiace grave [de exemplu, cardiomiopatia hipertrofică (HCM)] este încă o dilemă, deoarece ghidurile recomandă adesea vag o evaluare a raportului risc-beneficiu.
Acest subiect este deosebit de relevant, deoarece ADHD este mai prevalent la pacienții care suferă de boli cardiace congenitale sau cardiomiopatie (Mahle și colab., 2000; Niarchou și colab., 2015). Tratarea ADHD la acești pacienți a fost asociată cu un risc crescut de SCD (Vetter și colab., 2008), în timp ce netratarea duce la o calitate scăzută a vieții și alte rezultate adverse (Barkley și colab., 2006). Astfel, este necesar să explorăm și să cuantificăm riscurile cardiovasculare asociate cu medicamentele pentru ADHD.
Obiectivul recenziei
Recenzia curentă rezumă complicațiile și riscurile cardiovasculare asociate cu medicamentele pentru ADHD, discută utilizarea lor la persoanele care suferă de cardiomiopatie și boli cardiace congenitale și concluzionează cu direcțiile de cercetare viitoare.
Metodologie
Procesul de căutare
Pentru a identifica manuscrisele în concordanță cu obiectivul recenziei noastre, a fost utilizată o căutare sistematică în Embase, PubMed și Scopus pentru a identifica publicațiile relevante publicate până la 01/10/2022. Elementele de căutare au fost definite utilizând cadrul PICO (Pacient/Intervenție/Comparator/Outcomes = Rezultate):
- (P) = ("Tulburarea de Deficit de Atenție cu Hiperactivitate", "ADHD");
- (I) = ("medicamente ADHD", "dexamfetamină", "metilfenidat", "atomoxetină", "clonidină", "guanfacină");
- (C) = ("boală cardiovasculară", "electrocardiogram/ECG", "hipertensiune/tensiune arterială", "aritmie/tahicardie/bradicardie/ritm cardiac/QT lung/prolungit QT/aritmie ventriculară malignă/aritmie ventriculară", "cardiomiopatie", "sindrom cardiac", "insuficiență cardiacă", "infarct miocardic", "accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu", "disecție aortică/anevrism", "moarte cardiacă subită/moarte subită/stop cardiac");
- (O) = ("rezultat", "risc", "asociere").
Categoriile cadrului PICO au fost combinate utilizând "AND", în timp ce variațiile din cadrul categoriilor au fost grupate prin "OR". Liste de referințe ale articolelor incluse au fost, de asemenea, examinate pentru a identifica alte publicații eligibile.
Criterii de includere / excludere și evaluare a calității
Criteriile de includere au fost manuscrisele revizuite de colegi, scrise în engleză, disponibile online prin indexare electronică, îndeplinind următoarele criterii:
- (1) participanții la studiu au avut ADHD diagnosticat în mod formal
- (2) participanții la studiu au primit tratament farmacologic pentru ADHD
- (3) participanții la studiu au avut orice formă de boală cardiovasculară, sau studiul a avut ca scop evidențierea unei asocieri între medicamentele pentru ADHD și o complicație cardiovasculară.
Cercetările non-originale (de exemplu, note de curs, capitole de carte, rezumate de conferință etc.) au fost excluse. Calitatea studiilor (de exemplu, riscul de părtinire) nu a fost evaluată formal printr-un instrument validat, dar lucrările au fost apreciate critic în discuție.
Efectele cardiovasculare directe ale medicamentelor pentru tulburarea de deficit de atenție cu hiperactivitate
Efectele cardiovasculare ale medicamentelor utilizate pentru tratarea ADHD în populația generală sunt rezumate în Tabelul 1. Datele cantitative care leagă efectele medicamentelor pentru ADHD asupra fenotipurilor cardiovasculare bazate pe studii anterioare și meta-analize sunt prezentate în Tabelul 2.
Tabelul 1. Efectele cardiovasculare ale medicamentelor utilizate pentru tratarea ADHD în populația generală:
FA = fibrilație atrială; AT = tahicardie atrială; AVNRT = tahicardie nodală atrio-ventriculară reentrantă; AVRT = tahicardie reentrantă atrio-ventriculară; VT = tahicardie ventriculară; NDRI = inhibitor de recaptare a norepinefrinei și dopaminei; NRI = inhibitor de recaptare a norepinefrinei
Tabelul 2. Datele cantitative care leagă efectele medicamentelor pentru ADHD asupra fenotipurilor cardiovasculare:
Cronotropia, inotropia și rezistența periferică sistemică
Medicamentele stimulante și atomoxetina sunt cronotrope și inotrope pozitive și cresc rezistența vasculară periferică sistemică deoarece blochează recaptarea norepinefrinei și/sau dopaminei. Astfel, acestea sunt asociate cu creșteri în HR, contractilitatea cardiacă și BP (Tisdale și colab., 2020).
Pe de altă parte, agoniștii α2 (clonidina și guanfacina) reduc debitul simpatic din sistemul nervos central având efecte cronotrope și inotrope negative care sunt mediate de reducerea stimulării β1 în inimă. Similar, reducerea stimulării α1 în periferie este asociată cu o reducere a rezistenței vasculare periferice, ceea ce se traduce printr-o reducere a tensiunii arteriale (Hermiller și colab., 1983).
În ciuda acestui fapt, hipotensiunea ortostatică este neobișnuită (Strange, 2008) deoarece reducerea medie a valorilor tensiunii arteriale sistolice sau diastolice este <5 mmHg (Huss și colab., 2018).
Cu toate acestea, acestea sunt asociate cu un sindrom de sevraj atunci când sunt întrerupte brusc sau sevrajul este prea rapid, despre care se crede că apare din cauza unei hiperactivități simpatice de rebound (Van ZwiEten și colab., 1984). Acest lucru a fost demonstrat în aproximativ jumătate dintre utilizatorii de clonidină în studii cu eșantioane mici având un total de mai puțin de 200 de participanți (Geyskes și colab., 1979; Weber, 1980; Reid și colab., 1984; Leckman și colab., 1985), dar numai în 3% dintre utilizatorii de guanfacină, ceea ce ar putea fi explicat de durata de înjumătățire mai lungă a acesteia din urmă (Strange, 2008).
Până în prezent, factorii de risc sau dozele la care poate apărea hipertensiunea de rebound nu au fost stabilite. Întreruperea bruscă a guanfacinei a fost demonstrată să cauzeze o creștere de la valorile pre-tratament ale tensiunii arteriale sistolice de până la 30 mmHg la adulți cu hipertensiune deja stabilită (Sorkin și Heel, 1986), dar singurul studiu clinic (involving 45 de voluntari sănătoși cu vârste între 19 și 24 de ani fără hipertensiune) nu a găsit nicio asociere (Kisicki și colab., 2007).
Modificări ale electrocardiogramei
Un ECG este un test de screening foarte accesibil pentru boala CV. În anumite condiții, cum ar fi HCM, mai mult de 95% au o anomalie ECG, cum ar fi anomalii de repolarizare (de exemplu, inversarea undei T, depresiunea sau elevația ST) în 80%, hipertrofie ventriculară stângă (de exemplu, un indice Sokolow-Lyon ridicat) în 70% sau deviația axei QRS în mai puțin de 40% (Norrish și colab., 2021).
Cu toate acestea, valoarea predictivă negativă a unui ECG normal este limitată de condițiile în care anomalii sunt subtile (de exemplu, HCM subclinic; Captur și colab., 2014) sau doar aparente în timpul efortului (Amin și colab., 2009). Încă rămâne un instrument de screening rentabil (Fuller, 2000) și, prin urmare, utilizarea sa largă (deși nu obligatorie) înainte de a începe medicamentele pentru ADHD în practica clinică.
Cu toate acestea, niciunul dintre medicamentele pentru ADHD utilizate în mod obișnuit în practică nu aduce modificări evidente ale ECG (Vetter și colab., 2008), în afară de creșterea mai rapidă a ritmului cardiac conform declarației științifice a Consiliului American de Asociație a Bolilor Cardiace pentru Bolile Cardiovasculare în Comitetul Defectelor Cardiace Congenitale pentru Tineret (Vetter și colab., 2008). Trebuie menționat că această concluzie a fost bazată pe studii clinice mici cu stimulante (Dittmann și colab., 2001; Findling și colab., 2001), atomoxetină (Michelson și colab., 2003; Wernicke și colab., 2003), clonidină (Hazell și Stuart, 2003) sau guanfacină (Hunt și colab., 1995). Astfel, valoarea repetării ECG pentru a prezice cine ar putea dezvolta o aritmie sau cine este la risc de SCD este limitată.
Inversiunile undei T în derivațiile III și V4-V6, blocul incomplet de ramură dreaptă și aritmia sinusală sunt comune în populația pediatrică (Norrish și colab., 2021) și nu ar trebui să împiedice administrarea medicamentelor pentru ADHD. Contracțiile premature atriale sau ventriculare la o frecvență scăzută și în absența bolii cardiace sunt, de asemenea, considerate benigne și nu ar trebui să prevină inițierea tratamentului farmacologic pentru ADHD (Picarzo și colab., 2020).
Pro-aritmogenitate
Atât dexamfetamina cât și metilfenidatul sunt pro-aritmice având în vedere efectele lor simpatomimetice directe și indirecte. Creșterea stimulării β-adrenergice a inimii poate cauza, precipita sau agrava fibrilația atrială (AF), tahicardia supraventriculară [SVT; care include tahicardia atrială (AT) și tahicardia re-entrantă nodală atrio-ventriculară (AVNRT)] sau tahicardia ventriculară monomorfică (VT) conform declarației de consens a Asociației Americane a Inimii (Tisdale și colab., 2020).
Recomandările se bazează pe studii de cohortă retrospective atât la copii (Dalsgaard și colab., 2014; Shin și colab., 2016) cât și la adulți (Habel și colab., 2011; Schelleman și colab., 2012) având în vedere lipsa studiilor clinice controlate randomizate (RCT). Cu toate acestea, acest lucru pare să fie limitat la perioadele de expunere (Westover și Halm, 2012) fără dovezi ale riscurilor pe termen lung odată ce medicamentul a fost oprit (Martinez-Raga și colab., 2012).
Deși în general, creșterile ritmului cardiac în repaus sunt asociate cu o mortalitate crescută în populația generală (Hartaigh și colab., 2014), nu este clar dacă acest lucru este valabil și pentru creșterile ritmului cardiac induse de medicamente. La adulți, deși metilfenidatul crește riscul de aritmii ventriculare, acest efect nu a fost dependent de doză într-o cohortă de 43.999 de utilizatori de metilfenidat, ceea ce ar putea sugera că acest efect nu este cauzal (Schelleman și colab., 2012).
În peste 100.000 de ani-persoană de observație folosind datele MedicAid din SUA, deși utilizarea stimulantelor NU a fost asociată cu moartea cardiacă, a fost observată o creștere a vizitelor la camera de urgență, dar fără o creștere a spitalizărilor (Winterstein și colab., 2007).
În plus, o revizuire a cererilor de asigurare a peste 150.000 de participanți NU a găsit nicio asociere între stimulante și simptomele clinice sau diagnosticele de evenimente cardiovasculare (Olfson și colab., 2012). Guanfacina și clonidina nu par să fie pro-aritmice (Martin și colab., 2015; Constantin-Cristian Topriceanu, 2016) și clonidina a fost istoric demonstrată că are proprietăți de reducere a ritmului cardiac în AF (Goodman, 1992) și de a reduce incidența aritmiilor ventriculare la adulții cu insuficiență cardiacă (Zhang și Zhu, 1998). Cu toate acestea, studiile care au raportat aceste constatări sunt mai vechi de 30 de ani, fără studii recente care să replice sau să infirme afirmațiile.
Ascendența și fenotipurile de răspuns la medicamentele pentru tulburarea de deficit de atenție cu hiperactivitate
Fenotipurile variabile de răspuns la medicamente pot fi explicate prin diferențele în farmacocinetică și farmacodinamică (Yasuda și colab., 2008; Schoretsanitis și colab., 2019). Diferențele în farmacocinetică apar în principal din variabilitatea genetică a enzimelor care metabolizează medicamentele (Bjornsson și colab., 2003) majoritatea cărora aparțin super-familiei CYP (Guengerich, 2019) care prezintă o variabilitate inter-etnică considerabilă (Fricke-Galindo și colab., 2016) cu variante de număr de copii (de exemplu, mai mult de două copii de alele funcționale) care duc la un metabolism crescut fiind recunoscute (Ma și colab., 2002).
Amfetaminele și atomoxetina sunt metabolizate printr-o hidroxilare mediată de CYP2D6 (Schoretsanitis și colab., 2019), guanfacina este un substrat pentru CYP3A4 (Verplaetse și colab., 2019), în timp ce clonidina este metabolizată de ambele, dar în principal de CYP2D6 (Claessens și colab., 2010). Pe baza activității izoformelor enzimei, pacienții pot varia de la metabolizatori slabi (predispuși la toxicitate), intermediari, extensivi/normali, rapizi până la ultrarapizi (predispuși la reducerea eficacității).
Astfel, metabolizatorii slabi și intermediari sunt mai susceptibili să experimenteze efecte secundare (de exemplu, tahicardie) (Kam și Jeong, 2020). Pentru CYP2D6, caucazienii sunt mai predispuși să poarte alela sălbatică CYP2D61 și să fie normali (aproximativ 40%) mai degrabă decât intermediari sau slabi (< 10%) (Bradford, 2002; Ingelman-Sundberg și colab., 2007). În schimb, CYP2D610 este comun în Asia, ceea ce înseamnă că 30-40% sunt metabolizatori intermediari (Gaedigk și colab., 1999).
La africani, procentul de alele funcționale este de aproximativ 50% cu alele cu funcție redusă (în special CYP2D6*17) fiind prezente în 30-40% din populație (Bradford, 2002). Similar, există un polimorfism etnic legat de CYP3A4 (Guttman și colab., 2019). Astfel, biomarkerii farmacogenomici sunt o perspectivă interesantă în domeniul medicinei de precizie și a farmacoterapiei personalizate (Kam și Jeong, 2020).
Condiții cardiovasculare care necesită atenție prudentă în utilizarea medicamentelor pentru tulburarea de deficit de atenție cu hiperactivitate
Hipertensiunea și tahicardia
Deoarece dexamfetamina poate crește tensiunea arterială, aceasta este relativ contraindicată la pacienții cu ADHD care au hipertensiune moderată și severă (Brown și colab., 2018).
Cu toate acestea, creșterea medie a tensiunii arteriale sistolice și diastolice a variat între aproximativ 3-6 și, respectiv, 2-4 mmHg în studii clinice cu câteva sute de participanți (Dittmann și colab., 2001; Findling și colab., 2001) (Michelson și colab., 2003; Wernicke și colab., 2003) (Samuels și colab., 2006).
Deși unele studii mici au raportat o asociere între doza de stimulant și efectele asupra tensiunii arteriale (Stowe și colab., 2002), studiile suficient de puternice nu au replicat constatările (Findling și colab., 2005). În plus, unele dintre efectele acute asupra tensiunii arteriale sunt atenuate cu tratamentul cronic, dar nu se poate dezvolta o toleranță completă (Safer, 1992; Wilens și colab., 2004; Hammerness și colab., 2009).
Studiul Multimodal de Tratament al Copiilor cu ADHD (MTA) RCT (NCT: 00000388) nu a găsit nicio creștere semnificativă a tensiunii arteriale sistolice/diastolice la 579 de copii cu vârste între 7 și 9 ani pe parcursul a 14 luni și a concluzionat, de asemenea, că stimulantele nu au fost asociate cu un risc crescut de pre-hipertensiune sau hipertensiune pe parcursul urmăririi naturaliste de 10 ani după studiu (Vitiello și colab., 2012).
În mod similar, medicamentele pentru ADHD stimulante cresc ritmul cardiac cu 4-5 bpm în medie (Findling și colab., 2005; Mick și colab., 2012). Efectele atomoxetinei sunt comparabile cu cele ale psihostimulantelor (Liang și colab., 2018).
Având în vedere că guanfacina și clonidina scad tensiunea arterială, utilizarea lor la cei cu probleme cardiace asociate cu hipertensiunea are un dublu beneficiu. Cu toate acestea, reducerea medie a tensiunii arteriale sistolice sau diastolice este <5 mmHg la cei normo-tensivi, așa cum este demonstrat de studiile clinice cu câteva sute de participanți (Huss și colab., 2018).
Infarctul miocardic, disecția aortică și accidentul vascular cerebral
Asociația dintre amfetamine și accidentele vasculare, cum ar fi infarctul miocardic (MI) și accidentul vascular cerebral hemoragic, a devenit evidentă din studiile de populație bazate pe utilizatorii de droguri spitalizați (Westover și colab., 2007; Huang și colab., 2017).
Deși există rapoarte de caz ale ambelor, majoritatea studiilor nu au găsit nicio asociere între utilizarea psihostimulantelor și accidentul vascular cerebral sau MI, nici la copii și adolescenți (Schelleman și colab., 2011; Zito și Burcu, 2017) nici la adulți (Medicamentele ADHD și Riscul de Accident Vascular Cerebral la Adulții Tineri și de Vârstă Mijlocie, 2011; Schelleman și colab., 2012; Westover și Halm, 2012; Tabelul 2).
Cu toate acestea, ar putea exista un risc mai mare de MI, dar nu și pentru accident vascular cerebral în primele 2 luni de la începerea metilfenidatului, așa cum a fost demonstrat de un studiu mic de 1.224 de participanți (Shin și colab., 2016). În schimb, riscul crescut de MI sau accident vascular cerebral nu a fost găsit semnificativ mai mare la cei care au început recent stimulantele sau atomoxetina în jumătate de milion de participanți (Habel și colab., 2011).
n plus, majoritatea studiilor nu au găsit nicio asociere între atomoxetină și MI sau accident vascular cerebral (Holick și colab., 2009; Schelleman și colab., 2012; Houghton și colab., 2020). Cu toate acestea, stimulantele/atomoxetina ar putea crește riscul unui atac ischemic tranzitoriu la adulți (Holick și colab., 2009), ceea ce nu a fost observat pentru copii.
Insuficiența coronariană
Insuficiența coronariană este neobișnuită la copii și adolescenți. Adesea cauzele includ anomalii ale arterei coronare (CAAs), boala Kawasaki acută și vasculita (Graidis și colab., 2015). Creșterea cronotropiei reduce diastola când cea mai mare parte a fluxului sanguin prin artera coronară are loc. În plus, efectul inotropic pozitiv este asociat cu un consum mai mare de oxigen miocardic. Aceasta este parțial contrabalansată de creșterea tensiunii arteriale diastolice care promovează fluxul sanguin coronarian.
Cu toate acestea, având în vedere creșterea modestă a ambelor, niciuna nu ar trebui să fie semnificativă în contextul fiziologiei normale. Cu toate acestea, la cei cu insuficiență coronariană, psihostimulantele și atomoxetina pot teoretic să conducă la un dezechilibru între aportul și cererea miocardică, ceea ce predispune la un infarct miocardic.
Așa cum s-a menționat mai sus, acest lucru este deosebit de relevant în perioada imediat după începerea medicației pentru ADHD. Similar, prin scăderea tensiunii arteriale, agoniștii α2 reduc, de asemenea, perfuzia coronariană. Astfel, toate medicamentele pentru ADHD prezintă riscuri teoretice la cei cu insuficiență coronariană.
În condiții acute, cum ar fi boala Kawasaki și vasculita, oprirea medicamentelor pentru ADHD până la rezoluție ar fi abordarea cea mai sigură. CAAs descriu un spectru de la aproape normal la fluxul sanguin coronarian complet anormal (Graidis și colab., 2015). În ciuda lipsei de date clinice, utilizarea medicamentelor simpatomimetice la cei cu CAAs moderate-severe ar trebui să fie prudentă.
Aortopatii
Diametrul aortic peste 3,5 cm este considerat dilatat la adulți, dar la copii se folosesc normograme cu indexarea în funcție de înălțime sau suprafața corporală. Cu cât dilatația este mai mare, cu atât este mai probabil să se rupă sau să se disce (Erbel și Eggebrecht, 2006).
La pacienții cu o aortă proximală dilatată, de exemplu, în contextul sindromului Marfan, creșterile tensiunii arteriale pot exacerba și mai mult dilatația aortei, ceea ce ar putea predispune la rupere (Singh și colab., 2021).
Astfel, psihostimulantele și atomoxetina ar trebui evitate, dar agoniștii α2 sunt siguri. Cu toate acestea, mulți dintre cei care au dilatație aortică sunt de obicei deja pe terapie de scădere a tensiunii arteriale, cum ar fi β-blocantele, ceea ce înseamnă că ar putea să nu tolereze scăderea suplimentară a tensiunii arteriale adusă de agoniștii α2.
Pacienții la risc de moarte cardiacă subită
Excluzând sindromul morții subite infantile (SIDS), cauzele cele mai frecvente de moarte cardiacă subită la copii sunt: (1) boala cardiacă structurală (de exemplu, CAAs), (2) cardiomiopatiile [cardiomiopatia hipertrofică (HCM), cardiomiopatia dilatată (DCM)], (3) cardiomiopatia aritmică (AC) și (4) canalopatiile (de exemplu, QT lung, sindromul Brugada) cu HCM și CAAs fiind cele două cauze principale (Gajewski și Saul, 2010).
În populația pediatrică generală, studiile au obținut efecte mixte cu privire la asocierea psihostimulantelor și atomoxetinei cu SCD. Unele studii mari cu un eșantion combinat de aproape două milioane de participanți nu au găsit nicio asociere (McCarthy și colab., 2009; Cooper și colab., 2011; Habel și colab., 2011) în timp ce studii relativ mai mici de un sfert de milion de participanți au raportat cote de 2-7 ori mai mari de SCD (Gould și colab., 2009; Schelleman și colab., 2011), deși acestea nu au ajustat pentru factorii de confuzie (Schelleman și colab., 2011) sau nu au abordat părtinirea de selecție (Westover și Halm, 2012).
Aceste asocieri nu au fost semnificative în meta-analize, dar incertitudinea care rezultă din intervalele largi de încredere ale raporturilor de hazard (Mazza și colab., 2013; Liu și colab., 2018) subliniază necesitatea de mai multe cercetări pentru a înțelege asocierea dintre medicamentele pentru ADHD și SCD.
Cardiomiopatia hipertrofică (HCM)
HCM este relativ comună, afectând 1 din 500 de adulți și este principala cauză de SCD în lumea dezvoltată. Predictorii actuali ai SCD în HCM includ istoricul familial de SCD, obstrucția tractului de ieșire ventricular stâng (LVOTO), grosimea maximă a peretelui (MWT) și tahicardia ventriculară nesusținută (NSVT) (Norrish și colab., 2021). Cu toate acestea, acești pacienți cu risc înalt au adesea defibrilatoare cardiovertere implantabile (ICDs) inserate, ceea ce permite o utilizare mai liberală a medicamentelor pentru ADHD (Kantor și colab., 2021).
Prin scăderea tensiunii arteriale, agoniștii α2 cresc gradientul LVOT, dar acest lucru este contrabalansat de efectul lor inotropic negativ care reduce orice LVOTO (Reza și colab., 2021). Deși gradul de LVOTO este direct legat de riscul de SCD (Elliott și colab., 2006), creșterile minore dinamice ar putea să nu fie semnificative din punct de vedere clinic.
În plus, clonidina este considerată sigură în HCM și este uneori utilizată pentru tratarea hipertensiunii la acești pacienți (Argulian și colab., 2013; Sherrid, 2016). Scăderea debitului simpatic adusă de agoniștii α2 ar putea fi benefică în HCM extrapolând de la utilizarea β-blocantelor (Hensley și colab., 2015).
Prin creșterea conducerii adrenergice, psihostimulantele și atomoxetina pot predispune la NSVT și alte tahiaritmii atriale și ventriculare și, prin urmare, sunt în general evitate în HCM. Deși acesta este consensul, acesta se bazează în principal pe plauzibilitatea biologică, rapoarte de caz și studii de cohortă retrospective (Dalsgaard și colab., 2014) fără niciun RCT publicat.
Cardiomiopatia dilatată (DCM)
Deși la adulți, DCM este adesea secundară bolii ischemice cardiace, hipertensiunii și consumului excesiv de alcool (Reichart și colab., 2019), este în general genetică în populația pediatrică (Lee și colab., 2017) sau la cei cu un istoric familial pozitiv. Asociația dintre amfetamine și consumul de cocaină și dezvoltarea DCM din cardiotoxicitate este bine stabilită (Lange și Hillis, 2001).
Deoarece catecolaminele în exces sunt toxice pentru inimă, stimulantele ar putea teoretic să ducă la DCM. Deși este teoretic posibil, asociația DCM cu psihostimulantele la doze terapeutice în ADHD este limitată la rapoarte de caz (Nymark și colab., 2008) fără nicio asociere cu insuficiența cardiacă fiind observată în studii mai mari (Shin și colab., 2016).
La cei cu DCM deja stabilită, utilizarea simpatomimeticelor este controversată având în vedere creșterea sarcinii miocardice (Page și colab., 2016). Cu toate acestea, agoniștii α2 scad ritmul cardiac și post-sarcina și ar putea fi benefic (Hermiller și colab., 1983; Girgis și colab., 1998) cu excepția cazului în care tensiunea arterială este deja scăzută. În acest scenariu, ar putea cauza hipotensiune ortostatică, sincopă sau chiar colaps hemodinamic.
Preocupări de lungă durată privind sindromul
În populația pediatrică generală, niciunul dintre medicamentele pentru ADHD nu a fost asociat cu torsade de points (adică VT polimorfică) sau creșteri semnificative ale QTc. Acest lucru este valabil și pentru utilizarea medicamentelor stimulante la pacienții cu sindromul QT lung (n = 144), deși s-au demonstrat șanse mai mari pentru sincopă (Zhang și colab., 2015). Extrapolând din utilizarea β-agoniștilor în astm, sincopa a fost presupusă a fi secundară aritmiilor, deoarece cei cu sindromul QT lung au un prag mai scăzut pentru a le experimenta atunci când sunt expuși la agenți simpatomimetici (Thottathil și colab., 2008)
Deși atomoxetina reduce eficacitatea K+ din inimă ca antagonist al canalului IKr (Scherer și colab., 2009), acest lucru nu este problematic în populația pediatrică generală la o doză terapeutică, deoarece nu este asociată cu un QT prelungit. Cu toate acestea, la doze supraterapeutice, QTc este crescut (Martinez-Raga și colab., 2012) într-o manieră dependentă de doză (Loghin și colab., 2013).
Deoarece IKr este implicat în sindromul QT lung, utilizarea atomoxetinei la cei cu sindromul QT lung este teoretic problematică, dar acest lucru nu a fost evaluat în studii clinice. Deși există un avertisment din partea Agenției Europene pentru Medicamente (EMA) privind perspectiva utilizării agoniștilor α2 (de exemplu, guanfacina) la cei cu sindromul QT lung, studiile clinice au concluzionat că acestea nu interferează cu repolarizarea cardiacă și nu sunt cunoscute a fi pro-aritmogene (Martin și colab., 2015; Constantin-Cristian Topriceanu, 2016) și, prin urmare, acest avertisment ar putea fi excesiv de precaut.
Sindromul Brugada
Pe lângă blocarea canalului cardiac IKr (Scherer și colab., 2009), atomoxetina poate, de asemenea, să blocheze canalele hNav1.5 la niveluri terapeutice (Föhr și colab., 2021), ceea ce o face o alegere potențial nepotrivită pentru utilizare la copiii care suferă de sindromul Brugada (Brugada și colab., 1999), deoarece poate împinge inima în fibrilație ventriculară (VF). Din același motiv, utilizarea antidepresivelor triciclice este contraindicată.
Cu toate acestea, nici stimulantele, nici agoniștii α2 nu s-au dovedit a interfera cu canalele Na+ cardiace. Deoarece stimulantele cresc transmiterea adrenergică și cresc în continuare riscul de aritmii (Tisdale și colab., 2020), există un argument pentru evitarea lor în sindromul Brugada.
Cu toate acestea, nu există contraindicații raportate la agoniștii α2 bazate pe literatură (Francis și Antzelevitch, 2008). Cu toate acestea, utilizarea oricărui medicament pentru ADHD continuă să fie evitată în mod obișnuit la pacienții care suferă de ADHD și sindromul Brugada (Gundogmus și colab., 2018) privându-i de managementul adecvat al ADHD.
Sindromul Wolf-Parkinson-White
Conform declarației de consens a AHA, medicamentele pentru ADHD pot fi inițiate la cei cu sindromul Wolf-Parkinson-White (WPW), dar este necesară o monitorizare atentă. Perspectiva dezvoltării tahicardiei re-entrante atrio-ventriculare (AVRT) este legată de blocarea nodului atrio-ventricular, așa cum este cazul cu β-blocantele (Babayiğit și colab., 2020).
Deoarece psihostimulantele și atomoxetina cresc conducerea simpatică în inimă, acestea nu au fost asociate în mod clasic cu AVRT, deși au fost asociate cu AVNRT (Tisdale și colab., 2020). Cu toate acestea, acestea ar putea promova AF (Tisdale și colab., 2020). Dacă acest lucru se întâmplă, efectele de limitare a ritmului ale nodului AV sunt ocolite, iar conducerea are loc prin calea accesorie, ceea ce ar putea duce la VF și stop cardiac.
Deși nu există studii care să raporteze incidența AF la copiii/adolescenții tratați cu psihostimulante și atomoxetină, pare să fie un fenomen rar observat în principal în rapoarte de caz (Gao și colab., 2020).
Astfel, evitarea lor în WPW ar putea fi excesiv de precaută. Cu toate acestea, prin scăderea debitului simpatic la inimă, agoniștii α2 pot reduce conducerea prin nodul AV (Kibler și Gazes, 1977) predispunând teoretic la AVRT. Cu toate acestea, acesta este mai mult un risc teoretic, deoarece nu au fost găsite rapoarte ale agoniștilor α2 fiind asociați cu AVRT sau SCD în WPW. În plus, WPW poate fi vindecat prin ablație electrofiziologică, ceea ce ar permite o utilizare mai liberală a medicamentelor pentru ADHD la acești pacienți (Shetty și colab., 2011).
Concluzie
Tratamentul tulburării de deficit de atenție cu hiperactivitate s-a dovedit că scade comportamentul antisocial, performanța academică slabă și mortalitatea, dar până în prezent, multor persoane cu boală cardiovasculară continuă să li se refuze medicamentele pentru ADHD din cauza abordărilor excesiv de precaute nu sunt susținute de baza de dovezi. Revizuirea dovezilor publicate arată că medicamentele stimulante și non-stimulante pentru ADHD au în general profiluri bune de siguranță cardiovasculară, dar având în vedere mecanismele lor de acțiune, acestea ar trebui utilizate cu prudență la copii și adulți cu boli cardiovasculare pro-aritmice.
Deși agoniștii α2 nu sunt la fel de eficienți ca stimulantele, nu sunt pro-aritmici și, prin urmare, sunt mai siguri la cei cu risc mai mare de aritmii. Creșterea sau scăderea tensiunii arteriale asociată cu stimulantele și agoniștii α2, respectiv, nu este de obicei semnificativă din punct de vedere clinic, astfel încât clinicienii nu ar trebui să fie descurajați să le inițieze, deși întreruperea lor bruscă, în special a clonidinei, poate fi problematică.
Declarație de etică: Toate procedurile efectuate au fost în conformitate cu standardele etice ale comitetului de cercetare instituțional și/sau național și cu Declarația de la Helsinki din 1964 și amendamentele sale ulterioare sau standardele etice comparabile. Deoarece datele utilizate în acest manuscris sunt public disponibile, a fost aplicată o renunțare la aprobarea etică.
Note de subsol
Contribuții ale autorilor: C-CT garantează această lucrare și a atestat că toți autorii enumerați îndeplinesc criteriile de autorat și că nu au fost omiși alții care îndeplinesc criteriile. Toți autorii au contribuit semnificativ la proiectarea și implementarea studiului, analiza și interpretarea datelor și scrierea manuscrisului, fiind implicați în revizuirea critică și revizuirea manuscrisului, au aprobat versiunea finală așa cum a fost trimisă și sunt de acord să fie responsabili pentru toate aspectele lucrării.
Finanțare: GC a fost susținut de Fundația Britanică pentru Inimă (Grantul Special MyoFit46 SP/20/2/34841). JM a fost susținut direct și indirect de Unitatea de Cercetare Biomedicală și Centrul Național de Cercetare pentru Sănătate și Îngrijire al Spitalelor UCL și de Unitatea de Cercetare Biomedicală la Spitalul Barts. GC și JM au fost susținuți de grantul proiectului Barts Charity HeartOME1000 (MGU0427 / G-001411).
Conflict de interese: Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Notă de la editor: Toate afirmațiile exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat punctele de vedere ale organizațiilor afiliate acestora, sau ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau orice afirmație care poate fi făcută de producătorul său nu este garantată sau avizată de editor.
Dacă sunteți o persoană în căutare de îndrumare pentru dvs. și/sau pentru o altă persoană aflată în grija dvs., este esențial să consultați direct un medic sau un specialist în sănătate mintală calificat pentru a primi sfaturi personalizate și adaptate specificităților situației personale. Această abordare asigură că veți beneficia de o îndrumare profesională înțeleaptă și cu adevărat relevantă pentru nevoile dvs. unice. Puteți găsi o listă de recomandări din comunitate pe site-ul DoctorADHD.com
Dacă sunteți un profesionist, accentuăm importanța angajamentului dvs. într-un proces continuu de formare profesională și educație, precum și necesitatea obținerii de supervizare clinică adecvată.
Bibliografie (click pentru a expanda)
Adler, L. A., Goodman, D. W., Kollins, S. H., Weisler, R. H., Krishnan, S., Zhang, Y., Biederman, J., & 303 Study Group. (2008). Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 69(9), 1364–1373. https://doi.org/10.4088/jcp.v69n0903
Adler, L. A., Zimmerman, B., Starr, H. L., Silber, S., Palumbo, J., Orman, C., & Spencer, T. (2009). Efficacy and safety of OROS methylphenidate in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled, double-blind, parallel group, dose-escalation study. Journal of Clinical Psychopharmacology, 29(3), 239–247. https://doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181a390ce
American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed. (DSM-5). https://doi.org/10.1176/appi.books.9780890425596
Amin, A. S., de Groot, E. A. A., Ruijter, J. M., Wilde, A. A. M., & Tan, H. L. (2009). Exercise-induced ECG changes in Brugada syndrome. Circulation. Arrhythmia and Electrophysiology, 2(5), 531–539. https://doi.org/10.1161/CIRCEP.109.862441
Argulian, E., Messerli, F. H., Aziz, E. F., Winson, G., Agarwal, V., Kaddaha, F., Kim, B., & Sherrid, M. V. (2013). Antihypertensive therapy in hypertrophic cardiomyopathy. The American Journal of Cardiology, 111(7), 1040–1045. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2012.12.026
Arnsten, A. F. T. (2009). The emerging neurobiology of attention deficit hyperactivity disorder: the key role of the prefrontal association cortex. The Journal of Pediatrics, 154(5), I-S43. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2009.01.018
Arnsten, A. F. T. (2010). The use of α-2A adrenergic agonists for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder. Expert Review of Neurotherapeutics, 10(10), 1595–1605. https://doi.org/10.1586/ern.10.133
Babayiğit, E., Ulus, T., & Görenek, B. (2020). What Have We Learned from the European Society of Cardiology 2019 Guidelines on Supraventricular Tachycardia. Cardiology, 145(8), 492–503. https://doi.org/10.1159/000508264
Barkley, R. A., Fischer, M., Smallish, L., & Fletcher, K. (2006). Young adult outcome of hyperactive children: adaptive functioning in major life activities. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 45(2), 192–202. https://doi.org/10.1097/01.chi.0000189134.97436.e2
Biederman, J., Fried, R., Hammerness, P., Surman, C., Mehler, B., Petty, C. R., Faraone, S. V., Miller, C., Bourgeois, M., Meller, B., Godfrey, K. M., & Reimer, B. (2012). The effects of lisdexamfetamine dimesylate on the driving performance of young adults with ADHD: a randomized, double-blind, placebo-controlled study using a validated driving simulator paradigm. Journal of Psychiatric Research, 46(4), 484–491. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2012.01.007
Biederman, J., Mick, E. O., Surman, C., Doyle, R., Hammerness, P., Michel, E., Martin, J., & Spencer, T. J. (2007). Comparative acute efficacy and tolerability of OROS and immediate release formulations of methylphenidate in the treatment of adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. BMC Psychiatry, 7, 49. https://doi.org/10.1186/1471-244X-7-49
Bjornsson, T. D., Callaghan, J. T., Einolf, H. J., Fischer, V., Gan, L., Grimm, S., Kao, J., King, S. P., Miwa, G., Ni, L., Kumar, G., McLeod, J., Obach, R. S., Roberts, S., Roe, A., Shah, A., Snikeris, F., Sullivan, J. T., Tweedie, D., … FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER). (2003). The conduct of in vitro and in vivo drug-drug interaction studies: a Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) perspective. Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals, 31(7), 815–832. https://doi.org/10.1124/dmd.31.7.815
Bradford, L. D. (2002). CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants. Pharmacogenomics, 3(2), 229–243. https://doi.org/10.1517/14622416.3.2.229 Briars, L., & Todd, T. (2016). A Review of Pharmacological Management of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics : JPPT : The Official Journal of PPAG, 21(3), 192–206. https://doi.org/10.5863/1551-6776-21.3.192
Brown, K. A., Samuel, S., & Patel, D. R. (2018). Pharmacologic management of attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: a review for practitioners. Translational Pediatrics, 7(1), 36–47. https://doi.org/10.21037/tp.2017.08.02
Brugada, J., Brugada, P., & Brugada, R. (1999). The syndrome of the right bundle branch blocks ST segment elevation in V1 to V3 and sudden death--the Brugada syndrome. Europace, 1(3), 156–166. https://doi.org/10.1053/eupc.1999.0033
Captur, G., Lopes, L. R., Patel, V., Li, C., Bassett, P., Syrris, P., Sado, D. M., Maestrini, V., Mohun, T. J., McKenna, W. J., Muthurangu, V., Elliott, P. M., & Moon, J. C. (2014). Abnormal cardiac formation in hypertrophic cardiomyopathy: fractal analysis of trabeculae and preclinical gene expression. Circulation. Cardiovascular Genetics, 7(3), 241–248. https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.113.000362
Casas, M., Rösler, M., Sandra Kooij, J. J., Ginsberg, Y., Ramos-Quiroga, J. A., Heger, S., Berwaerts, J., Dejonckheere, J., van der Vorst, E., & Schäuble, B. (2013). Efficacy and safety of prolonged-release OROS methylphenidate in adults with attention deficit/hyperactivity disorder: a 13-week, randomised, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose study. The World Journal of Biological Psychiatry, 14(4), 268–281. https://doi.org/10.3109/15622975.2011.600333
Claessens, A. J., Risler, L. J., Eyal, S., Shen, D. D., Easterling, T. R., & Hebert, M. F. (2010). CYP2D6 mediates 4-hydroxylation of clonidine in vitro: implication for pregnancy-induced changes in clonidine clearance. Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals, 38(9), 1393–1396. https://doi.org/10.1124/dmd.110.033878
Cooper, W. O., Habel, L. A., Sox, C. M., Chan, K. A., Arbogast, P. G., Cheetham, T. C., Murray, K. T., Quinn, V. P., Stein, C. M., Callahan, S. T., Fireman, B. H., Fish, F. A., Kirshner, H. S., O’Duffy, A., Connell, F. A., & Ray, W. A. (2011). ADHD drugs and serious cardiovascular events in children and young adults. The New England Journal of Medicine, 365(20), 1896–1904. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1110212 Dalsgaard, S., Kvist, A. P., Leckman, J. F., Nielsen, H. S., & Simonsen, M. (2014). Cardiovascular safety of stimulants in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: a nationwide prospective cohort study. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 24(6), 302–310. https://doi.org/10.1089/cap.2014.0020
Del Campo, N., Chamberlain, S. R., Sahakian, B. J., & Robbins, T. W. (2011). The roles of dopamine and noradrenaline in the pathophysiology and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biological Psychiatry, 69(12), e145-57. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2011.02.036
Elliott, P. M., Gimeno, J. R., Tomé, M. T., Shah, J., Ward, D., Thaman, R., Mogensen, J., & McKenna, W. J. (2006). Left ventricular outflow tract obstruction and sudden death risk in patients with hypertrophic cardiomyopathy. European Heart Journal, 27(16), 1933–1941. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehl041
Erbel, R., & Eggebrecht, H. (2006). Aortic dimensions and the risk of dissection. Heart, 92(1), 137–142. https://doi.org/10.1136/hrt.2004.055111
Findling, R L, Short, E. J., & Manos, M. J. (2001). Short-term cardiovascular effects of methylphenidate and adderall. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 40(5), 525–529. https://doi.org/10.1097/00004583-200105000-00011
Findling, Robert L, Biederman, J., Wilens, T. E., Spencer, T. J., McGough, J. J., Lopez, F. A., Tulloch, S. J., & SLI381.301 and .302 Study Groups. (2005). Short- and long-term cardiovascular effects of mixed amphetamine salts extended release in children. The Journal of Pediatrics, 147(3), 348–354. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2005.03.014
Föhr, K. J., Nastos, A., Fauler, M., Zimmer, T., Jungwirth, B., & Messerer, D. A. C. (2021). Block of Voltage-Gated Sodium Channels by Atomoxetine in a State- and Use-dependent Manner. Frontiers in Pharmacology, 12, 622489. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.622489
Francis, J., & Antzelevitch, C. (2008). Atrial fibrillation and Brugada syndrome. Journal of the American College of Cardiology, 51(12), 1149–1153. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2007.10.062
Franke, B., Michelini, G., Asherson, P., Banaschewski, T., Bilbow, A., Buitelaar, J. K., Cormand, B., Faraone, S. V., Ginsberg, Y., Haavik, J., Kuntsi, J., Larsson, H., Lesch, K.-P., Ramos-Quiroga, J. A., Réthelyi, J. M., Ribases, M., & Reif, A. (2018). Live fast, die young? A review on the developmental trajectories of ADHD across the lifespan. European Neuropsychopharmacology, 28(10), 1059–1088. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2018.08.001
Fricke-Galindo, I., Céspedes-Garro, C., Rodrigues-Soares, F., Naranjo, M. E. G., Delgado, Á., de Andrés, F., López-López, M., Peñas-Lledó, E., & LLerena, A. (2016). Interethnic variation of CYP2C19 alleles, “predicted” phenotypes and “measured” metabolic phenotypes across world populations. The Pharmacogenomics Journal, 16(2), 113–123. https://doi.org/10.1038/tpj.2015.70
Fu, D., Wu, D.-D., Guo, H.-L., Hu, Y.-H., Xia, Y., Ji, X., Fang, W.-R., Li, Y.-M., Xu, J., Chen, F., & Liu, Q.-Q. (2021). The mechanism, clinical efficacy, safety, and dosage regimen of atomoxetine for ADHD therapy in children: A narrative review. Frontiers in Psychiatry, 12, 780921. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.780921 Fuller, C. M. (2000). Cost effectiveness analysis of screening of high school athletes for risk of sudden cardiac death. Medicine and Science in Sports and Exercise, 32(5), 887–890. https://doi.org/10.1097/00005768-200005000-00002
Gaedigk, A., Gotschall, R. R., Forbes, N. S., Simon, S. D., Kearns, G. L., & Leeder, J. S. (1999). Optimization of cytochrome P4502D6 (CYP2D6) phenotype assignment using a genotyping algorithm based on allele frequency data. Pharmacogenetics, 9(6), 669–682. https://doi.org/10.1097/01213011-199912000-00002
Gajewski, K. K., & Saul, J. P. (2010). Sudden cardiac death in children and adolescents (excluding Sudden Infant Death Syndrome). Annals of Pediatric Cardiology, 3(2), 107–112. https://doi.org/10.4103/0974-2069.74035
Geyskes, G. G., Boer, P., & Dorhout Mees, E. J. (1979). Clonidine withdrawal. Mechanism and frequency of rebound hypertension. British Journal of Clinical Pharmacology, 7(1), 55–62. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.1979.tb00897.x
Gould, M. S., Walsh, B. T., Munfakh, J. L., Kleinman, M., Duan, N., Olfson, M., Greenhill, L., & Cooper, T. (2009). Sudden death and use of stimulant medications in youths. The American Journal of Psychiatry, 166(9), 992–1001. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2009.09040472
Graidis, C., Dimitriadis, D., Karasavvidis, V., Dimitriadis, G., Argyropoulou, E., Economou, F., George, D., Antoniou, A., & Karakostas, G. (2015). Prevalence and characteristics of coronary artery anomalies in an adult population undergoing multidetector-row computed tomography for the evaluation of coronary artery disease. BMC Cardiovascular Disorders, 15, 112. https://doi.org/10.1186/s12872-015-0098-x
Guengerich, F. P. (2019). Cytochrome P450 research and The Journal of Biological Chemistry. The Journal of Biological Chemistry, 294(5), 1671–1680. https://doi.org/10.1074/jbc.TM118.004144
Gundogmus, I., Ispir, M., Karagoz, A., Algul, A., & Ebrinc, S. (2017). Alopecia associated with agomelatine use: a case report. Psychiatry and Clinical Psychopharmacology, 28(1), 1–3. https://doi.org/10.1080/24750573.2017.1338821
Gutgesell, H., Atkins, D., Barst, R., Buck, M., Franklin, W., Humes, R., Ringel, R., Shaddy, R., & Taubert, K. A. (1999). Cardiovascular monitoring of children and adolescents receiving psychotropic drugs: A statement for healthcare professionals from the Committee on Congenital Cardiac Defects, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Circulation, 99(7), 979–982. https://doi.org/10.1161/01.cir.99.7.979
Guttman, Y., Nudel, A., & Kerem, Z. (2019). Polymorphism in cytochrome P450 3A4 is ethnicity related. Frontiers in Genetics, 10, 224. https://doi.org/10.3389/fgene.2019.00224
Habel, L. A., Cooper, W. O., Sox, C. M., Chan, K. A., Fireman, B. H., Arbogast, P. G., Cheetham, T. C., Quinn, V. P., Dublin, S., Boudreau, D. M., Andrade, S. E., Pawloski, P. A., Raebel, M. A., Smith, D. H., Achacoso, N., Uratsu, C., Go, A. S., Sidney, S., Nguyen-Huynh, M. N., … Selby, J. V. (2011). ADHD medications and risk of serious cardiovascular events in young and middle-aged adults. The Journal of the American Medical Association, 306(24), 2673–2683. https://doi.org/10.1001/jama.2011.1830
Hammerness, P., Wilens, T., Mick, E., Spencer, T., Doyle, R., McCreary, M., Becker, J., & Biederman, J. (2009). Cardiovascular effects of longer-term, high-dose OROS methylphenidate in adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. The Journal of Pediatrics, 155(1), 84–89, 89.e1. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2009.02.008
Hazell, P. L., & Stuart, J. E. (2003). A randomized controlled trial of clonidine added to psychostimulant medication for hyperactive and aggressive children. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 42(8), 886–894. https://doi.org/10.1097/01.CHI.0000046908.27264.00 Hensley, N., Dietrich, J., Nyhan, D., Mitter, N., Yee, M.-S., & Brady, M. (2015). Hypertrophic cardiomyopathy: a review. Anesthesia and Analgesia, 120(3), 554–569. https://doi.org/10.1213/ANE.0000000000000538 Holick, C. N., Turnbull, B. R., Jones, M. E., Chaudhry, S., Bangs, M. E., & Seeger, J. D. (2009). Atomoxetine and cerebrovascular outcomes in adults. Journal of Clinical Psychopharmacology, 29(5), 453–460. https://doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181b2b828
Houghton, R., de Vries, F., & Loss, G. (2020). Psychostimulants/Atomoxetine and Serious Cardiovascular Events in Children with ADHD or Autism Spectrum Disorder. CNS Drugs, 34(1), 93–101. https://doi.org/10.1007/s40263-019-00686-4
Huang, M.-C., Yang, S.-Y., Lin, S.-K., Chen, K.-Y., Chen, Y.-Y., Kuo, C.-J., & Hung, Y.-N. (2016). Risk of Cardiovascular Diseases and Stroke Events in Methamphetamine Users: A 10-Year Follow-Up Study. The Journal of Clinical Psychiatry, 77(10), 1396–1403. https://doi.org/10.4088/JCP.15m09872
Hunt, R. D., Arnsten, A. F., & Asbell, M. D. (1995). An open trial of guanfacine in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 34(1), 50–54. https://doi.org/10.1097/00004583-199501000-00013
Huss, M., Dirks, B., Gu, J., Robertson, B., Newcorn, J. H., & Ramos-Quiroga, J. A. (2018). Long-term safety and efficacy of guanfacine extended release in children and adolescents with ADHD. European Child & Adolescent Psychiatry, 27(10), 1283–1294. https://doi.org/10.1007/s00787-018-1113-4
Ingelman-Sundberg, M., Sim, S. C., Gomez, A., & Rodriguez-Antona, C. (2007). Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects. Pharmacology & Therapeutics, 116(3), 496–526. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2007.09.004
Kam, H., & Jeong, H. (2020). Pharmacogenomic biomarkers and their applications in psychiatry. Genes, 11(12). https://doi.org/10.3390/genes11121445
Kantor, P. F., Casarez, T. W., & Bar-Cohen, Y. (2021). Hypertrophic cardiomyopathy in adolescence: application of guidelines. JACC. Case Reports, 3(1), 10–15. https://doi.org/10.1016/j.jaccas.2020.11.006 Kibler, L. E. (1977). Effect of clonidine on atrioventricular conduction. The Journal of the American Medical Association, 238(18), 1930. https://doi.org/10.1001/jama.1977.03280190032022
Kisicki, J. C., Fiske, K., & Lyne, A. (2007). Phase I, double-blind, randomized, placebo-controlled, dose-escalation study of the effects on blood pressure of abrupt cessation versus taper down of guanfacine extended-release tablets in adults aged 19 to 24 years. Clinical Therapeutics, 29(9), 1967–1979. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2007.09.020
Lange, R. A., & Hillis, L. D. (2001). Cardiovascular complications of cocaine use. The New England Journal of Medicine, 345(5), 351–358. https://doi.org/10.1056/NEJM200108023450507
Leckman, J. F., Detlor, J., Harcherik, D. F., Ort, S., Shaywitz, B. A., & Cohen, D. J. (1985). Short- and long-term treatment of Tourette’s syndrome with clonidine: a clinical perspective. Neurology, 35(3), 343–351. https://doi.org/10.1212/wnl.35.3.343
Lee, T. M., Hsu, D. T., Kantor, P., Towbin, J. A., Ware, S. M., Colan, S. D., Chung, W. K., Jefferies, J. L., Rossano, J. W., Castleberry, C. D., Addonizio, L. J., Lal, A. K., Lamour, J. M., Miller, E. M., Thrush, P. T., Czachor, J. D., Razoky, H., Hill, A., & Lipshultz, S. E. (2017). Pediatric Cardiomyopathies. Circulation Research, 121(7), 855–873. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.309386
Liang, E. F., Lim, S. Z., Tam, W. W., Ho, C. S., Zhang, M. W., McIntyre, R. S., & Ho, R. C. (2018). The Effect of Methylphenidate and Atomoxetine on Heart Rate and Systolic Blood Pressure in Young People and Adults with Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD): Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. International Journal of Environmental Research and Public Health, 15(8). https://doi.org/10.3390/ijerph15081789
Liu, H., Feng, W., & Zhang, D. (2019). Association of ADHD medications with the risk of cardiovascular diseases: a meta-analysis. European Child & Adolescent Psychiatry, 28(10), 1283–1293. https://doi.org/10.1007/s00787-018-1217-x
Loghin, C., Haber, H., Beasley, C. M., Kothare, P. A., Kauffman, L., April, J., Jin, L., Allen, A. J., & Mitchell, M. I. (2013). Effects of atomoxetine on the QT interval in healthy CYP2D6 poor metabolizers. British Journal of Clinical Pharmacology, 75(2), 538–549. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2012.04382.x
Ma, M. K., Woo, M. H., & McLeod, H. L. (2002). Genetic basis of drug metabolism. American Journal of Health-System Pharmacy, 59(21), 2061–2069. https://doi.org/10.1093/ajhp/59.21.2061
Mahle, W. T., Clancy, R. R., Moss, E. M., Gerdes, M., Jobes, D. R., & Wernovsky, G. (2000). Neurodevelopmental outcome and lifestyle assessment in school-aged and adolescent children with hypoplastic left heart syndrome. Pediatrics, 105(5), 1082–1089. https://doi.org/10.1542/peds.105.5.1082
Martin, P., Satin, L., Kahn, R. S., Robinson, A., Corcoran, M., Purkayastha, J., Youcha, S., & Ermer, J. C. (2015). A thorough QT study of guanfacine. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 53(4), 301–316. https://doi.org/10.5414/CP202065
Martinez-Raga, J., Knecht, C., Szerman, N., & Martinez, M. I. (2013). Risk of serious cardiovascular problems with medications for attention-deficit hyperactivity disorder. CNS Drugs, 27(1), 15–30. https://doi.org/10.1007/s40263-012-0019-9
Mary, G., Justin, C., Gayathri, N., Derek, C., Parth, R., & Christine, L. (2020). New Onset Atrial Fibrillation in Health Profession Student with Newly Diagnosed ADHD: A Case Report on Wellness and Cardiovascular Consequences of Burnout. International Journal of Clinical Cardiology, 7(3). https://doi.org/10.23937/2378-2951/1410175
Mazza, M., D’Ascenzo, F., Davico, C., Biondi-Zoccai, G., Frati, G., Romagnoli, E., Bassi, B., Janiri, L., Moretti, C., & Gaita, F. (2013). Drugs for attention deficit-hyperactivity disorder do not increase the mid-term risk of sudden death in children: a meta-analysis of observational studies. International Journal of Cardiology, 168(4), 4320–4321. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2013.04.169
McCarthy, S., Cranswick, N., Potts, L., Taylor, E., & Wong, I. C. K. (2009). Mortality associated with attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) drug treatment: a retrospective cohort study of children, adolescents and young adults using the general practice research database. Drug Safety, 32(11), 1089–1096. https://doi.org/10.2165/11317630-000000000-00000
Medori, R., Ramos-Quiroga, J. A., Casas, M., Kooij, J. J. S., Niemelä, A., Trott, G.-E., Lee, E., & Buitelaar, J. K. (2008). A randomized, placebo-controlled trial of three fixed dosages of prolonged-release OROS methylphenidate in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. Biological Psychiatry, 63(10), 981–989. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2007.11.008
Michelson, D, Faries, D., Wernicke, J., Kelsey, D., Kendrick, K., Sallee, F. R., Spencer, T., & Atomoxetine ADHD Study Group. (2001). Atomoxetine in the treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled, dose-response study. Pediatrics, 108(5), E83. https://doi.org/10.1542/peds.108.5.e83
Michelson, David, Allen, A. J., Busner, J., Casat, C., Dunn, D., Kratochvil, C., Newcorn, J., Sallee, F. R., Sangal, R. B., Saylor, K., West, S., Kelsey, D., Wernicke, J., Trapp, N. J., & Harder, D. (2002). Once-daily atomoxetine treatment for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled study. The American Journal of Psychiatry, 159(11), 1896–1901. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.159.11.1896
Mick, E., McManus, D. D., & Goldberg, R. J. (2013). Meta-analysis of increased heart rate and blood pressure associated with CNS stimulant treatment of ADHD in adults. European Neuropsychopharmacology, 23(6), 534–541. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.06.011
Newcorn, J. H., Michelson, D., Kratochvil, C. J., Allen, A. J., Ruff, D. D., Moore, R. J., & Atomoxetine Low-dose Study Group. (2006). Low-dose atomoxetine for maintenance treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics, 118(6), e1701-6. https://doi.org/10.1542/peds.2005-2999
Niarchou, M., Martin, J., Thapar, A., Owen, M. J., & van den Bree, M. B. M. (2015). The clinical presentation of attention deficit-hyperactivity disorder (ADHD) in children with 22q11.2 deletion syndrome. American Journal of Medical Genetics. Part B, Neuropsychiatric Genetics, 168(8), 730–738. https://doi.org/10.1002/ajmg.b.32378
Norrish, G., Topriceanu, C., Qu, C., Field, E., Walsh, H., Ziółkowska, L., Olivotto, I., Passantino, S., Favilli, S., Anastasakis, A., Vlagkouli, V., Weintraub, R., King, I., Biagini, E., Ragni, L., Prendiville, T., Duignan, S., McLeod, K., Ilina, M., … Kaski, J. P. (2022). The role of the electrocardiographic phenotype in risk stratification for sudden cardiac death in childhood hypertrophic cardiomyopathy. European Journal of Preventive Cardiology, 29(4), 645–653. https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwab046
Nymark, T.-B., Hovland, A., Bjørnstad, H., & Nielsen, E. W. (2008). A young man with acute dilated cardiomyopathy associated with methylphenidate. Vascular Health and Risk Management, 4(2), 477–479. https://doi.org/10.2147/vhrm.s2410
Ó Hartaigh, B., Gill, T. M., Shah, I., Hughes, A. D., Deanfield, J. E., Kuh, D., & Hardy, R. (2014). Association between resting heart rate across the life course and all-cause mortality: longitudinal findings from the Medical Research Council (MRC) National Survey of Health and Development (NSHD). Journal of Epidemiology and Community Health, 68(9), 883–889. https://doi.org/10.1136/jech-2014-203940
Olfson, M., Huang, C., Gerhard, T., Winterstein, A. G., Crystal, S., Allison, P. D., & Marcus, S. C. (2012). Stimulants and cardiovascular events in youth with attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 51(2), 147–156. https://doi.org/10.1016/j.jaac.2011.11.008
Page, R. L., O’Bryant, C. L., Cheng, D., Dow, T. J., Ky, B., Stein, C. M., Spencer, A. P., Trupp, R. J., Lindenfeld, J., & American Heart Association Clinical Pharmacology and Heart Failure and Transplantation Committees of the Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; and Council on Quality of Care and Outcomes Research. (2016). Drugs that may cause or exacerbate heart failure: A scientific statement from the american heart association. Circulation, 134(6), e32-69. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000426
Pérez-Lescure Picarzo, J., Centeno Malfaz, F., Collell Hernández, R., Crespo Marcos, D., Fernández Soria, T., Manso García, B., Rojo Sombrero, H., Sabaté Rotés, A., & Sarquella-Brugada, G. (2020). [Recommendations of the Spanish Society of Paediatric Cardiology and Congenital Heart Disease as regards the use of drugs in attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents with a known heart disease, as well as in the general paediatric population: Position statement by the Spanish Paediatric Association]. Anales de Pediatria, 92(2), 109.e1-109.e7. https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2019.09.002
Pliszka, S. R. (2003). Non-stimulant treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder. CNS Spectrums, 8(4), 253–258. https://doi.org/10.1017/s1092852900018460
Polanczyk, G., & Rohde, L. A. (2007). Epidemiology of attention-deficit/hyperactivity disorder across the lifespan. Current Opinion in Psychiatry, 20(4), 386–392. https://doi.org/10.1097/YCO.0b013e3281568d7a
Reichart, D., Magnussen, C., Zeller, T., & Blankenberg, S. (2019). Dilated cardiomyopathy: from epidemiologic to genetic phenotypes: A translational review of current literature. Journal of Internal Medicine, 286(4), 362–372. https://doi.org/10.1111/joim.12944
Reid, J. L., Campbell, B. C., & Hamilton, C. A. (1984). Withdrawal reactions following cessation of central alpha-adrenergic receptor agonists. Hypertension, 6(5 Pt 2), II71-5. https://doi.org/10.1161/01.hyp.6.5_pt_2.ii71
Retz, W., Rösler, M., Ose, C., Scherag, A., Alm, B., Philipsen, A., Fischer, R., Ammer, R., & Study Group. (2012). Multiscale assessment of treatment efficacy in adults with ADHD: a randomized placebo-controlled, multi-centre study with extended-release methylphenidate. The World Journal of Biological Psychiatry, 13(1), 48–59. https://doi.org/10.3109/15622975.2010.540257
Rösler, M., Fischer, R., Ammer, R., Ose, C., & Retz, W. (2009). A randomised, placebo-controlled, 24-week, study of low-dose extended-release methylphenidate in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 259(2), 120–129. https://doi.org/10.1007/s00406-008-0845-4
Sadjadi, R., Nasrollahzadeh Masouleh, M., Asghari, A., & Bokaie, S. (2021). Effect of medetomidine on left ventricular outflow tract velocity in cats: A Doppler echocardiography study. Veterinary Research Forum : An International Quarterly Journal, 12(3), 383–386. https://doi.org/10.30466/vrf.2020.113899.2710 Safer, D. J. (1992). Relative cardiovascular safety of psychostimulants used to treat attention-deficit hyperactivity disorder. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 2(4), 279–290. https://doi.org/10.1089/cap.1992.2.279
Samuels, J. A., Franco, K., Wan, F., & Sorof, J. M. (2006). Effect of stimulants on 24-h ambulatory blood pressure in children with ADHD: a double-blind, randomized, cross-over trial. Pediatric Nephrology, 21(1), 92–95. https://doi.org/10.1007/s00467-005-2051-1
Schelleman, H., Bilker, W. B., Kimmel, S. E., Daniel, G. W., Newcomb, C., Guevara, J. P., Cziraky, M. J., Strom, B. L., & Hennessy, S. (2012). Methylphenidate and risk of serious cardiovascular events in adults. The American Journal of Psychiatry, 169(2), 178–185. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2011.11010125
Schelleman, H., Bilker, W. B., Strom, B. L., Kimmel, S. E., Newcomb, C., Guevara, J. P., Daniel, G. W., Cziraky, M. J., & Hennessy, S. (2011). Cardiovascular events and death in children exposed and unexposed to ADHD agents. Pediatrics, 127(6), 1102–1110. https://doi.org/10.1542/peds.2010-3371
Scherer, D., Hassel, D., Bloehs, R., Zitron, E., von Löwenstern, K., Seyler, C., Thomas, D., Konrad, F., Bürgers, H. F., Seemann, G., Rottbauer, W., Katus, H. A., Karle, C. A., & Scholz, E. P. (2009). Selective noradrenaline reuptake inhibitor atomoxetine directly blocks hERG currents. British Journal of Pharmacology, 156(2), 226–236. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2008.00018.x
Schoretsanitis, G., de Leon, J., Eap, C. B., Kane, J. M., & Paulzen, M. (2019). Clinically Significant Drug-Drug Interactions with Agents for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. CNS Drugs, 33(12), 1201–1222. https://doi.org/10.1007/s40263-019-00683-7
Sherrid, M. V. (2016). Drug therapy for hypertrophic cardiomypathy: physiology and practice. Current Cardiology Reviews, 12(1), 52–65. https://doi.org/10.2174/1573403x1201160126125403
Shetty, I., Silver, E. S., Hordof, A. J., Goldberg, P. H., & Liberman, L. (2011). Ablation of supraventricular tachycardia allows more liberal therapy in some children with attention-deficit-hyperactivity disorder. Pediatrics International, 53(5), 715–717. https://doi.org/10.1111/j.1442-200X.2011.03326.x
Shin, J.-Y., Roughead, E. E., Park, B.-J., & Pratt, N. L. (2016). Cardiovascular safety of methylphenidate among children and young people with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): nationwide self controlled case series study. BMJ (Clinical Research Ed.), 353, i2550. https://doi.org/10.1136/bmj.i2550
Singh, V., Wander, G., Mohan, B., Aslam, N., Tandon, R., Chhabra, S., Singh, B., & Goyal, A. (2021). Hypertension and Size of Aortic Root – Cause-and-Effect Relationship. Journal of Indian College of Cardiology, 11(1), 13. https://doi.org/10.4103/JICC.JICC_52_20
Sorkin, E. M., & Heel, R. C. (1986). Guanfacine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the treatment of hypertension. Drugs, 31(4), 301–336. https://doi.org/10.2165/00003495-198631040-00003
Spencer, T., Heiligenstein, J. H., Biederman, J., Faries, D. E., Kratochvil, C. J., Conners, C. K., & Potter, W. Z. (2002). Results from 2 proof-of-concept, placebo-controlled studies of atomoxetine in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 63(12), 1140–1147. https://doi.org/10.4088/jcp.v63n1209
Spencer, T. J., Adler, L. A., McGough, J. J., Muniz, R., Jiang, H., Pestreich, L., & Adult ADHD Research Group. (2007). Efficacy and safety of dexmethylphenidate extended-release capsules in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. Biological Psychiatry, 61(12), 1380–1387. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2006.07.032
Stowe, C. D., Gardner, S. F., Gist, C. C., Schulz, E. G., & Wells, T. G. (2002). 24-hour ambulatory blood pressure monitoring in male children receiving stimulant therapy. The Annals of Pharmacotherapy, 36(7–8), 1142–1149. https://doi.org/10.1345/aph.1A367
Strange, B. C. (2008). Once-daily treatment of ADHD with guanfacine: patient implications. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 4(3), 499–506. https://doi.org/10.2147/ndt.s1711
Thottathil, P., Acharya, J., Moss, A. J., Jons, C., McNitt, S., Goldenberg, I., Zareba, W., Kaufman, E., Qi, M., Robinson, J. L., & International Long QT Syndrome Investigative Group. (2008). Risk of cardiac events in patients with asthma and long-QT syndrome treated with beta(2) agonists. The American Journal of Cardiology, 102(7), 871–874. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2008.05.029
Tisdale, J. E., Chung, M. K., Campbell, K. B., Hammadah, M., Joglar, J. A., Leclerc, J., Rajagopalan, B., & American Heart Association Clinical Pharmacology Committee of the Council on Clinical Cardiology and Council on Cardiovascular and Stroke Nursing. (2020). Drug-Induced Arrhythmias: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation, 142(15), e214–e233. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000905
van Zwieten, P. A., Thoolen, M. J., & Timmermans, P. B. (1984). The hypotensive activity and side effects of methyldopa, clonidine, and guanfacine. Hypertension, 6(5 Pt 2), II28-33. https://doi.org/10.1161/01.hyp.6.5_pt_2.ii28
Verplaetse, T. L., Roberts, W., Moore, K. E., Peltier, M. R., Oberleitner, L. M., & McKee, S. A. (2019). Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Immediate-Release Versus Extended-Release Guanfacine in Adult Daily Smokers. Journal of Clinical Psychopharmacology, 39(2), 124–128. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000001004
Vetter, V. L., Elia, J., Erickson, C., Berger, S., Blum, N., Uzark, K., Webb, C. L., American Heart Association Council on Cardiovascular Disease in the Young Congenital Cardiac Defects Committee, & American Heart Association Council on Cardiovascular Nursing. (2008). Cardiovascular monitoring of children and adolescents with heart disease receiving medications for attention deficit/hyperactivity disorder [corrected]: a scientific statement from the American Heart Association Council on Cardiovascular Disease in the Young Congenital Cardiac Defects Committee and the Council on Cardiovascular Nursing. Circulation, 117(18), 2407–2423. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.189473
Vitiello, B., Elliott, G. R., Swanson, J. M., Arnold, L. E., Hechtman, L., Abikoff, H., Molina, B. S. G., Wells, K., Wigal, T., Jensen, P. S., Greenhill, L. L., Kaltman, J. R., Severe, J. B., Odbert, C., Hur, K., & Gibbons, R. (2012). Blood pressure and heart rate over 10 years in the multimodal treatment study of children with ADHD. The American Journal of Psychiatry, 169(2), 167–177. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2011.10111705
Weber, M. A. (1980). Discontinuation syndrome following cessation of treatment with clonidine and other antihypertensive agents. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2 Suppl 1, S73-89. https://doi.org/10.1097/00005344-198000021-00008
Weisler, R. H., Biederman, J., Spencer, T. J., Wilens, T. E., Faraone, S. V., Chrisman, A. K., Read, S. C., & Tulloch, S. J. (2006). Mixed amphetamine salts extended-release in the treatment of adult ADHD: a randomized, controlled trial. CNS Spectrums, 11(8), 625–639. https://doi.org/10.1017/s1092852900013687
Wernicke, J. F., Faries, D., Girod, D., Brown, J., Gao, H., Kelsey, D., Quintana, H., Lipetz, R., Michelson, D., & Heiligenstein, J. (2003). Cardiovascular effects of atomoxetine in children, adolescents, and adults. Drug Safety, 26(10), 729–740. https://doi.org/10.2165/00002018-200326100-00006
Westover, A. N., & Halm, E. A. (2012). Do prescription stimulants increase the risk of adverse cardiovascular events?: A systematic review. BMC Cardiovascular Disorders, 12, 41. https://doi.org/10.1186/1471-2261-12-41
Westover, A. N., McBride, S., & Haley, R. W. (2007). Stroke in young adults who abuse amphetamines or cocaine: a population-based study of hospitalized patients. Archives of General Psychiatry, 64(4), 495–502. https://doi.org/10.1001/archpsyc.64.4.495
Wilens, T. E., Biederman, J., Lerner, M., & Concerta Study Group. (2004). Effects of once-daily osmotic-release methylphenidate on blood pressure and heart rate in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: results from a one-year follow-up study. Journal of Clinical Psychopharmacology, 24(1), 36–41. https://doi.org/10.1097/01.jcp.0000106223.36344.df Winterstein, A. G., Gerhard, T., Shuster, J., Johnson, M., Zito, J. M., & Saidi, A. (2007). Cardiac safety of central nervous system stimulants in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics, 120(6), e1494-501. https://doi.org/10.1542/peds.2007-0675
Yasuda, S. U., Zhang, L., & Huang, S. M. (2008). The role of ethnicity in variability in response to drugs: focus on clinical pharmacology studies. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 84(3), 417–423. https://doi.org/10.1038/clpt.2008.141
Zhang, C., Kutyifa, V., Moss, A. J., McNitt, S., Zareba, W., & Kaufman, E. S. (2015). Long-QT Syndrome and Therapy for Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 26(10), 1039–1044. https://doi.org/10.1111/jce.12739
Zito, J. M., & Burcu, M. (2017). Stimulants and pediatric cardiovascular risk. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 27(6), 538–545. https://doi.org/10.1089/cap.2015.0239
